Los estudios estructurales destacan nuevas vías para la modulación alostérica de los GPCR
Estudios recientes describieron los estados estructurales del GHRHR humano y moduladores exoframe de GPCR diseñados de novo dirigidos al receptor de dopamina D1. Los hallazgos delinean nuevos enfoques para la modulación alostérica de los GPCR y el desarrollo de terapias de precisión.
Los avances en la modulación alostérica de los GPCR están aportando nuevas vías estructurales y funcionales para el descubrimiento de fármacos. Estudios recientes cartografiaron el panorama estructural del receptor de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRHR) humano en múltiples estados funcionales y describieron los moduladores exoframe de GPCR (GEMs), proteínas diseñadas de novo que se dirigen específicamente al dominio transmembrana de los GPCR.
La investigación sobre GHRHR ofreció una visión de un receptor acoplado a proteína G de clase B1, vital para el crecimiento y el metabolismo. El estudio utilizó microscopía crioelectrónica de alta resolución y simulaciones de dinámica molecular para cartografiar el panorama estructural del receptor en múltiples estados funcionales, y logró resolver con éxito las estructuras del receptor en su estado activo libre de ligando, en su estado unido a un agonista alostérico de molécula pequeña (PCO371) y en su estado inactivo unido a un antagonista peptídico (MIA-602).
Una innovación clave fue el descubrimiento de cómo PCO371, un agonista alostérico, se une a un sitio intracelular único. A diferencia de los agonistas tradicionales, que desencadenan la reorganización desde el lado extracelular, PCO371 estabiliza la interfaz activa desde el interior, proporcionando una base estructural para la señalización sesgada. Se observó que el antagonista MIA-602 bloquea el receptor en una conformación inactiva al fijar un motivo HETY conservado, impidiendo de forma efectiva los movimientos estructurales necesarios para el acoplamiento de la proteína G.
En un estudio aparte, los investigadores desarrollaron GEMs, proteínas diseñadas de novo que se dirigen específicamente al dominio transmembrana de los GPCR. Mediante un enfoque de diseño similar a la alucinación con tres señales estructurales estratégicas, seleccionaron el receptor de dopamina D1 como modelo prototípico e investigaron sistemáticamente cuatro GEMs.
Los estudios estructurales y los ensayos funcionales mostraron que estos GEMs se unen a los dominios transmembrana y actúan como diversos moduladores alostéricos, entre ellos modulador alostérico positivo agonista, modulador alostérico negativo y modulador alostérico sesgado. El GEM ago-PAM restaura la actividad de varios mutantes del receptor D1 con pérdida de función, lo que sugiere una prometedora diana terapéutica para trastornos relacionados con los GPCR.
El estudio sobre GHRHR indicó que los hallazgos proporcionan una plantilla a nivel atómico de estos estados de “encendido” y “apagado” y allanan el camino para el diseño de terapias de precisión, incluidos agonistas altamente selectivos para tratar la deficiencia de hormona del crecimiento y el enanismo, o antagonistas potentes para combatir tumores dependientes de hormonas y la acromegalia. El estudio sobre GEM indicó que el trabajo introduce agentes para la modulación alostérica de los GPCR y destaca el potencial de los enfoques basados en aprendizaje profundo en el diseño de proteínas de membrana orientadas a la función.