구조 연구, 알로스테릭 GPCR 조절의 새로운 경로 부각
최근 연구들은 인간 GHRHR의 다양한 구조 상태와 dopamine D1 receptor를 표적하는 de novo 설계 GPCR exoframe modulators의 작동 방식을 규명했다. 이 발견은 알로스테릭 GPCR 조절과 정밀 치료제 개발을 위한 새로운 접근법을 제시한다.
약물 발굴에서 알로스테릭 GPCR 조절의 새로운 구조적·기능적 경로가 제시되고 있다. 최근 연구들은 인간 **성장호르몬 방출호르몬 수용체(GHRHR)**의 여러 기능 상태에 걸친 구조적 지형을 규명하고, GPCR의 막관통 도메인을 특이적으로 표적하는 de novo 설계 단백질인 **GPCR exoframe modulators (GEMs)**를 소개했다.
GHRHR 연구는 성장과 대사에 중요한 Class B1 G 단백질 연결 수용체에 대한 통찰을 제시했다. 이 연구는 고해상도 극저온 전자현미경과 분자동역학 시뮬레이션을 활용해 여러 기능 상태 전반에 걸친 수용체의 구조적 지형을 매핑했으며, 리간드가 없는 활성 상태, 소분자 알로스테릭 작용제(PCO371)가 결합한 상태, 펩타이드 길항제(MIA-602)가 결합한 비활성 상태에서의 수용체 구조를 성공적으로 규명했다.
핵심 혁신 중 하나는 알로스테릭 작용제인 PCO371가 고유한 세포내 결합 부위에 어떻게 결합하는지를 밝혀낸 점이다. 세포외측에서 재배열을 유도하는 전통적 작용제와 달리, PCO371은 내부에서 활성 인터페이스를 안정화해 편향 신호전달의 구조적 근거를 제공한다. 길항제 MIA-602는 보존된 HETY 모티프를 고정함으로써 수용체를 비활성 구조로 묶어 두는 것으로 나타났으며, 그 결과 G 단백질 결합에 필요한 구조적 움직임이 효과적으로 차단됐다.
별도의 연구에서 연구진은 GPCR의 막관통 도메인을 특이적으로 표적하는 de novo 설계 단백질인 GEMs를 개발했다. 이들은 세 가지 전략적 구조 프롬프트를 활용한 환각(hallucination) 유사 설계 접근법을 사용해 dopamine D1 receptor를 대표 모델로 선정하고, 4종의 GEM을 체계적으로 조사했다.
구조 연구와 기능 분석 결과, 이들 GEM은 막관통 도메인에 결합해 agonist-positive allosteric modulator, negative allosteric modulator, biased allosteric modulator를 포함한 다양한 알로스테릭 조절자로 기능하는 것으로 나타났다. ago-PAM GEM은 다양한 D1 수용체 기능상실 돌연변이의 활성을 회복시켰으며, 이는 GPCR 관련 질환에서 유망한 치료 표적이 될 가능성을 시사한다.
GHRHR 연구는 이번 발견이 이러한 "on" 및 "off" 상태에 대한 원자 수준의 템플릿을 제공하고, 성장호르몬 결핍과 왜소증 치료를 위한 고선택적 작용제, 또는 호르몬 의존성 종양과 말단비대증에 대응하기 위한 강력한 길항제를 포함한 정밀 치료제 설계의 길을 연다고 밝혔다. GEM 연구는 이번 성과가 알로스테릭 GPCR 조절을 위한 새로운 작용체를 제시하며, 기능 지향적 막단백질 설계에서 딥러닝 기반 접근법의 잠재력을 부각한다고 밝혔다.