La IA en el descubrimiento de fármacos: hitos, limitaciones y el impulso hacia datos clínicamente relevantes

La inteligencia artificial se está aplicando en todo el proceso de descubrimiento de fármacos, desde la identificación de dianas biológicas y el diseño generativo de moléculas hasta la automatización de laboratorios y la optimización de ensayos clínicos, y el campo se organiza ahora en cuatro capas diferenciadas. Entre los hitos recientes figuran la cualificación regulatoria europea de una metodología de gemelo digital que reduce los brazos de placebo en los ensayos clínicos y los datos positivos de Fase 2a para un candidato a fármaco diseñado por IA.

La capa de optimización de ensayos clínicos, la más novedosa y la menos probada del conjunto, incluye a Unlearn.AI, cuya metodología PROCOVA genera pacientes control gemelos digitales para reducir el tamaño del brazo de placebo de un ensayo. El método ha sido formalmente cualificado por los reguladores europeos para ensayos de Fase 2 y 3, con la confirmación de la FDA, y según se informa ha reducido los tamaños de brazo de control requeridos en aproximadamente un 30 por ciento.

En el diseño generativo de moléculas, el programa rentosertib de Insilico Medicine se ha convertido en uno de los éxitos de extremo a extremo más claros del campo, pasando de una diana identificada por IA a una molécula generada por IA y a datos positivos de Fase 2a. Isomorphic Labs, escindida de Google DeepMind y portadora del linaje AlphaFold, tiene asociaciones valoradas en más de 1.700 millones de dólares con Eli Lilly y aproximadamente 1.200 millones de dólares con Novartis, además de una recaudación externa de 600 millones de dólares. Xaira Therapeutics se lanzó en 2024 con más de 1.000 millones de dólares de respaldo, el mayor lanzamiento de una empresa de IA y biotecnología del que se tiene constancia, mientras que Chai Discovery, Genesis Therapeutics e Iambic Therapeutics compiten en predicción de estructuras, química traslacional y diseño generativo, respectivamente.

En la capa de identificación de dianas, Recursion Pharmaceuticals aplica aprendizaje profundo a millones de imágenes de microscopía de ensayos celulares para cartografiar la biología de enfermedades a gran escala y se ha fusionado con Exscientia, mientras que Insitro combina genómica, imágenes y datos clínicos para estratificar enfermedades heterogéneas en subtipos. La capa de automatización de laboratorios incluye a Emerald Cloud Lab, Strateos y Arctoris, que ofrecen laboratorios remotos robotizados como servicio bajo demanda; las empresas que citan ciclos automatizados de diseño-fabricación-prueba-análisis informan de una compresión del camino desde la hipótesis inicial hasta un candidato preclínico a aproximadamente 13 a 18 meses, frente a una media tradicional del sector cercana a los tres o cuatro años.

A pesar de estos avances, entre el 90% y el 95% de los candidatos a fármaco siguen fracasando durante el desarrollo, normalmente después de años de inversión. En oncología, el problema no es el volumen de datos ni la potencia computacional aplicada, sino el grado en que los datos reflejan la biología tumoral en pacientes reales. Los datos derivados de pacientes son muy relevantes pero limitados, mientras que los sistemas modelo como líneas celulares, organoides y xenoinjertos derivados de pacientes ofrecen escalabilidad a costa del contexto del paciente. El perfil genómico no se ha traducido en un éxito clínico generalizado, ya que solo una pequeña proporción de pacientes es elegible para los medicamentos de precisión existentes basados únicamente en biomarcadores genómicos, y las firmas transcripcionales son con frecuencia predictores débiles de la expresión proteica o la respuesta terapéutica. Crece el esfuerzo por integrar datos funcionales —mediciones de cómo responden los tumores a los fármacos— con el perfil molecular para identificar firmas de biomarcadores que sean predictivas del fenotipo.

Los investigadores también subrayan que la IA biomédica conlleva riesgos mayores que la IA en muchos entornos comerciales, porque los errores pueden afectar a las conclusiones científicas, a las decisiones de desarrollo de fármacos o a la atención al paciente. Los datos biomédicos suelen ser ruidosos e incompletos, y las predicciones de la IA aún necesitan validación experimental y clínica. La integración de datos es un desafío relacionado: el descubrimiento de fármacos es cada vez más multimodal, abarcando pequeñas moléculas, degradadores de proteínas, conjugados anticuerpo-fármaco, terapias de ARN y terapias celulares y génicas, cada una de las cuales genera conjuntos de datos únicos en química, biología e investigación traslacional. Muchas organizaciones dependen de sistemas informáticos desconectados, y los grafos de conocimiento han surgido como una forma de conectar datos y evidencia fragmentados en un marco unificado y trazable. Una solución de grafo de conocimiento biomédico integra conjuntos de datos como MetaBase, Cortellis Drug Discovery Intelligence y OFF-X, que abarcan más de 1 millón de compuestos químicos, más de 1 millón de fármacos, casi 87.000 entidades biológicas y miles de conceptos de enfermedades, vías, biomarcadores y seguridad.

En una colaboración de cinco semanas entre los sitios asociados de EU-OPENSCREEN, una investigadora postdoctoral del CIB-CSIC de Madrid se unió a un grupo de investigación del Karolinska Institutet en Suecia para explorar enfoques basados en IA y aprendizaje automático para el diseño de novo de compuestos. El trabajo se centró en estrategias de diseño basadas en sintones y enfoques de muestreo de Thompson para generar y priorizar candidatos moleculares, y dio como resultado una nueva serie de posibles inhibidores de Mac1 —una diana clave en la replicación viral y la evasión de la respuesta inmunitaria—, lo que proporciona un punto de partida para futuras síntesis y pruebas in vitro.