NR2F6缺失增强CAR-T对实体瘤的活性
《Nature Communications》发表的研究显示，删除NR2F6可恢复功能衰竭的CAR-T细胞，并增强其对实体瘤的活性。在小鼠模型中，改造后的细胞推动肿瘤消退、延长生存期，并对再次攻击产生抵抗。
NR2F6缺失增强了CAR-T细胞对实体瘤的疗效，这一结果发表于Nature Communications。研究人员表示，删除这种核受体可恢复功能衰竭的CAR-T细胞活性，并促进不依赖特定抗原的免疫记忆；在胶质母细胞瘤和胰腺腺癌小鼠模型中，这一改造带来了显著的肿瘤消退和生存期延长。
嵌合抗原受体T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中已取得显著缓解率，但其拓展至实体瘤一直受限于肿瘤异质性、抗原逃逸以及免疫抑制性的肿瘤微环境，这些因素会阻碍T细胞的持续存活和功能发挥。该研究聚焦于NR2F6，这是一种细胞内免疫检查点，会负向调控T细胞活化及效应功能。
研究人员采用基因编辑技术切除经工程化改造、用于靶向多种实体瘤抗原的CAR-T细胞中的NR2F6。这一改造使功能衰竭的CAR-T细胞出现表型“回春”，表现为增殖增强、细胞因子分泌增加，并且能够抵抗肿瘤微环境中的抑制性代谢信号。
改造后的细胞对抗原阳性肿瘤细胞表现出强烈的细胞毒性，同时还显示出不依赖原始CAR特异性的交叉反应性杀伤能力，研究将其描述为不依赖特定抗原的免疫记忆。从机制上看，NR2F6缺失提高了IFN-γ和TNF-α等促炎性细胞因子的表达，同时抑制了与细胞衰竭和代谢失调相关的抑制性通路。
体内模型显示，在包括胶质母细胞瘤和胰腺腺癌在内的侵袭性癌症中，NR2F6缺失CAR-T细胞可实现显著的肿瘤消退并延长生存期。接受治疗的对象还对肿瘤再次攻击表现出抵抗性，进一步凸显了持久性、不依赖特定抗原的免疫记忆已经建立。
安全性评估显示，未见明显的全身性自身免疫或脱靶组织损伤迹象。研究结果指出，这项工作为下一代CAR-T细胞设计勾勒出路线图，即在抗原靶向模块之外，结合基因编辑以去除NR2F6等内在抑制性检查点。