NR2F6欠失が固形腫瘍に対するCAR-T活性を増強
**Nature Communications**に掲載された研究では、NR2F6の欠失が疲弊したCAR-T細胞を再活性化し、固形腫瘍に対する作用を高めることが示された。マウスモデルでは、改変細胞が腫瘍退縮、生存延長、再チャレンジ抵抗性をもたらした。
NR2F6欠失は、Nature Communicationsに掲載された研究成果において、固形腫瘍に対するCAR-T細胞の有効性を高めた。研究者らによれば、この核内受容体の欠失は疲弊したCAR-T細胞の機能を回復させ、抗原非依存的な免疫記憶の形成を促進し、膠芽腫および膵腺がんのマウスモデルで有意な腫瘍退縮と生存延長をもたらした。
キメラ抗原受容体T細胞療法は血液がんで顕著な寛解率を示してきたが、固形腫瘍への適用拡大は、腫瘍の不均一性、抗原逃避、そしてT細胞の持続性と機能を妨げる免疫抑制性の腫瘍微小環境によって阻まれてきた。本研究は、T細胞の活性化とエフェクター機能を負に制御する細胞内免疫チェックポイントであるNR2F6に焦点を当てた。
研究者らは、さまざまな固形腫瘍抗原を標的とするよう設計されたCAR-T細胞において、遺伝子編集技術を用いてNR2F6を切除した。この改変により、疲弊したCAR-T細胞の表現型の若返りが誘導され、増殖能の向上、サイトカイン分泌の増加、ならびに腫瘍微小環境内の抑制的な代謝シグナルへの耐性が認められた。
改変細胞は、抗原陽性腫瘍細胞に対して強力な細胞傷害性を示したほか、元来のCAR特異性に依存しない交差反応性の殺傷能も示し、これは抗原非依存的な免疫記憶と表現された。機序として、NR2F6欠失はIFN-γやTNF-αなどの炎症促進性サイトカインの発現を高める一方、細胞疲弊や代謝異常に関連する抑制経路を抑えた。
生体内モデルでは、NR2F6欠損CAR-T細胞が、膠芽腫や膵腺がんを含む侵攻性の高いがんで有意な腫瘍退縮と生存延長を達成した。治療を受けた対象は腫瘍の再チャレンジに対する抵抗性も示し、長期持続性のある抗原非依存的免疫記憶の確立が裏付けられた。
安全性評価では、全身性自己免疫やオフターゲットな組織損傷の明らかな徴候は認められなかった。これらの知見は、NR2F6のような内因性抑制性チェックポイントを除去する遺伝子編集を、抗原標的化モジュールと組み合わせて統合する、次世代CAR-T細胞設計のロードマップを示すものだとされた。