NR2F6 결손, 고형암에 대한 CAR-T 활성 높여
**Nature Communications**에 발표된 연구에 따르면 NR2F6 결손은 소진된 CAR-T 세포의 기능을 되살리고 고형암에 대한 항종양 활성을 높였다. 마우스 모델에서 유전자 편집된 세포는 종양 퇴행, 생존 연장, 재도전에 대한 저항성을 이끌어냈다.
NR2F6 결손이 Nature Communications에 발표된 연구 결과에서 고형암에 대한 CAR-T 세포 효능을 강화한 것으로 나타났다. 연구진은 이 핵수용체의 결손이 기능이 소진된 CAR-T 세포의 기능을 되살리고 항원 비의존적 면역 기억을 촉진했으며, 교모세포종과 췌장선암의 마우스 모델에서 유의한 종양 퇴행과 생존 연장을 보였다고 밝혔다.
키메라 항원 수용체 T세포 치료는 혈액암에서 주목할 만한 관해율을 보여왔지만, 고형암으로의 확장은 종양 이질성, 항원 회피, 그리고 T세포의 지속성과 기능을 저해하는 면역억제성 종양 미세환경 때문에 제한돼 왔다. 이번 연구는 T세포 활성화와 효과기 기능을 음성 조절하는 세포내 면역 체크포인트인 NR2F6에 초점을 맞췄다.
연구진은 다양한 고형암 항원을 표적하도록 설계된 CAR-T 세포에서 NR2F6를 제거하기 위해 유전자 편집 기술을 사용했다. 이 변형은 소진된 CAR-T 세포의 표현형적 재활성화를 유도해, 증식 증가, 사이토카인 분비 증가, 그리고 종양 미세환경 내 억제성 대사 신호에 대한 저항성 향상으로 이어졌다.
변형된 세포는 항원 양성 종양세포에서 강력한 세포독성을 보였고, 원래의 CAR 특이성과 무관하게 교차반응성 살상 능력도 나타냈는데, 연구진은 이를 항원 비의존적 면역 기억이라고 설명했다. 기전적으로 NR2F6 결손은 IFN-γ와 TNF-α 같은 친염증성 사이토카인의 발현을 높이는 한편, 세포 소진 및 대사 이상 조절과 연관된 억제 경로는 낮췄다.
생체 내 모델에서 NR2F6 결손 CAR-T 세포는 교모세포종과 췌장선암을 포함한 공격적 암에서 유의한 종양 퇴행과 생존 연장을 달성했다. 치료받은 개체는 또한 종양 재도전에 대한 저항성을 보여, 장기간 지속되는 항원 비의존적 면역 기억의 형성을 뒷받침했다.
안전성 평가는 전신 자가면역이나 비표적 조직 손상의 뚜렷한 징후를 보여주지 않았다. 연구진은 이번 결과가 NR2F6와 같은 내재적 억제 체크포인트를 제거하는 유전자 편집을 항원 표적화 모듈과 함께 통합하는 차세대 CAR-T 세포 설계를 위한 로드맵을 제시한다고 밝혔다.