机器学习框架改善临床试验、移植风险预测与治疗个体化

三个新的机器学习框架旨在改善临床决策：MARGO用于临床试验中的适应性随机化，BIOPREVENT用于预测干细胞移植后的并发症，FOCaL用于估计功能性异质性治疗效果。

成均馆大学的研究人员开发了一种新的统计框架——MARGO（基于重叠权重的组序列试验机器学习辅助适应性随机化，Machine Learning-Assisted Adaptive Randomization for Group Sequential Trials Based on Overlap Weights）——使机器学习能够在临床试验设计中实际应用。这项工作首次为将机器学习/人工智能驱动的决策整合到临床试验中时出现的基本统计挑战提供了严谨的解决方案。MARGO将基于机器学习的预测模型与重叠权重（OW）相结合，重叠权重是一种基于倾向性评分的方法，广泛用于因果推断中校正协变量不平衡。它利用患者协变量信息通过机器学习预测治疗成功的概率，然后利用这些预测将患者优先分配到更有效的治疗组，同时OW校正各治疗组之间的协变量不平衡。该框架使用四种机器学习算法进行了评估：支持向量机（SVM）、K近邻（KNN）、随机森林（RF）和多层感知器（MLP）。通过大量模拟研究，MARGO在三个关键方面表现出优于常规固定随机化和现有适应性随机化方法的性能：它将更大比例的患者分配到更有效的治疗组；它保持了总体I类错误率低于目标阈值0.05——即使在常规方法将错误率膨胀至0.08–0.18的场景下也是如此；并且在备选场景下保持了较高的统计功效，同时减少了治疗失败的数量。该研究发表在《Statistics in Medicine》上。

一种人工智能工具可以在症状出现之前识别骨髓或干细胞移植后的潜在并发症，从而有可能实现更精准的患者监测和抢先治疗。BIOPREVENT算法将机器学习与免疫生物标志物和临床数据相结合，预测造血细胞移植（HCT）后的慢性移植物抗宿主病（GVHD）或死亡。当用于治疗血液疾病的供者细胞对受者产生免疫反应时，就会发生GVHD，常累及皮肤、肠道或肝脏；它是HCT移植后导致患者衰弱和死亡的主要原因之一。BIOPREVENT利用来自四项特征明确的多中心研究的1310名干细胞和骨髓移植受者的数据开发。数据纳入了七种先前已验证的血浆生物标志物，这些标志物取自移植后90至100天采集的血样，与炎症、免疫激活与调节、组织损伤与重塑相关，并结合了九项关键临床因素，包括患者年龄、移植类型、原发疾病以及从移植登记处获得的既往并发症。研究评估了多种机器学习和深度学习模型；贝叶斯加法回归树（BART）始终产生较高结果，最终被选为最终模型。BIOPREVENT是多个机器学习模型中表现最好的，并通过两种患者情景下假设试验的两次功效计算，展示了其作为基于生物标志物的预测工具的真实世界适用性。研究人员认为，这是迄今为止最大规模的慢性GVHD生物标志物研究，并且免费提供其基于网络的工具将使其得到进一步测试。该工具发表在《Journal of Clinical Investigation》上，目前设计用于风险评估和临床研究。

另一种新方法解决了从复杂的连续数据中估计异质性处理效应的挑战。FOCaL（功能性结局因果学习器，Functional Outcome Causal Learner）是一种双重稳健的机器学习框架，旨在分析功能性结局——即在时间或空间等连续域上观察到的数据——并克服现有技术通常只关注单一标量结局的局限性。FOCaL使用函数回归进行结局建模和功能性伪结局重建，从而能够稳健地估计治疗效果在不同个体间的变化。这种双重稳健性至关重要，即使底层模型设定不完美，也能确保结果可靠。模拟研究表明，FOCaL在一系列场景中始终优于现有的非稳健函数方法：它在模拟函数曲线上实现了0.083的平均绝对误差，与表现最佳的非稳健基线方法（平均绝对误差为0.108，标准差为0.021）相比降低了23.5%。当应用于纵向患者数据时，FOCaL识别个体化恢复轨迹的精确度为0.92（以基于治疗反应正确分类的患者组比例衡量），超过了通常约为0.78的常规方法。通过改变模型错误设定程度的敏感性分析评估了稳健性；FOCaL保持了低于0.01的一致估计偏差。该研究通过分析SHARE数据集的数据展示了FOCaL的潜力，调查慢性疾病如何影响生活质量指标随时间的进展，以及一个追踪意大利COVID-19疫情的数据集，揭示了分布式初级卫生保健的因果影响。这项工作为FOCaL提供了严谨的理论基础，确立了其统计性质，并通过大量模拟研究和多样化的真实世界函数型数据集证明了其优越性能。