Los marcos de aprendizaje automático mejoran los ensayos clínicos, la predicción de riesgos en trasplantes y la personalización del tratamiento

Tres nuevos marcos de aprendizaje automático pretenden mejorar la toma de decisiones clínicas: MARGO para la aleatorización adaptativa en ensayos clínicos, BIOPREVENT para predecir complicaciones tras el trasplante de células madre y FOCaL para estimar efectos heterogéneos del tratamiento a nivel funcional.

Investigadores de la Universidad Sungkyunkwan han desarrollado un novedoso marco estadístico — MARGO (Machine Learning-Assisted Adaptive Randomization for Group Sequential Trials Based on Overlap Weights) — que hace que el aprendizaje automático sea prácticamente aplicable en el diseño de ensayos clínicos. Este trabajo proporciona la primera solución rigurosa a los desafíos estadísticos fundamentales que surgen al integrar la toma de decisiones basada en ML/IA en los ensayos clínicos. MARGO integra modelos predictivos basados en aprendizaje automático con pesos de solapamiento (overlap weights, OW), un enfoque basado en puntuaciones de propensión ampliamente utilizado en inferencia causal para ajustar el desequilibrio de covariables. Utiliza la información de las covariables del paciente para predecir la probabilidad de éxito del tratamiento mediante aprendizaje automático y, a continuación, emplea estas predicciones para asignar preferentemente a los pacientes el tratamiento más eficaz, mientras que el OW corrige el desequilibrio de covariables entre los grupos de tratamiento. El marco se evaluó con cuatro algoritmos de aprendizaje automático: máquina de vectores de soporte (SVM), k-vecinos más cercanos (KNN), bosque aleatorio (RF) y perceptrón multicapa (MLP). Mediante extensos estudios de simulación, MARGO demostró un rendimiento superior frente a la aleatorización fija convencional y a los métodos de aleatorización adaptativa existentes en tres dimensiones clave: asignó una mayor proporción de pacientes al tratamiento más eficaz; mantuvo la tasa de error de tipo I global por debajo del umbral objetivo de 0,05 — incluso en escenarios donde los métodos convencionales inflaban la tasa de error hasta 0,08–0,18 —; y preservó una alta potencia estadística en escenarios alternativos, reduciendo a la vez el número de fracasos terapéuticos. El estudio se publicó en Statistics in Medicine.

Una herramienta de inteligencia artificial puede identificar posibles complicaciones tras un trasplante de médula ósea o de células madre antes de que aparezcan los síntomas, lo que podría permitir una monitorización más precisa de los pacientes y un tratamiento preventivo. El algoritmo BIOPREVENT combina el aprendizaje automático con biomarcadores inmunológicos y datos clínicos para predecir la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica o la muerte tras el trasplante de células hematopoyéticas (TCH). La EICH surge cuando las células del donante infundidas para tratar enfermedades sanguíneas reaccionan contra el receptor y afecta comúnmente a la piel, el intestino o el hígado; es una de las principales causas de enfermedad debilitante y muerte tras el TCH. BIOPREVENT se desarrolló utilizando datos de 1310 receptores de trasplantes de células madre y de médula ósea de cuatro estudios multicéntricos bien caracterizados. Los datos incorporaron siete biomarcadores plasmáticos previamente validados, medidos en muestras de sangre recogidas entre 90 y 100 días después del trasplante y relacionados con la inflamación, la activación y regulación inmunitaria, y el daño y remodelado tisular, combinados con nueve factores clínicos clave que incluían la edad del paciente, el tipo de trasplante, la enfermedad primaria y complicaciones previas identificadas a partir de los registros de trasplantes. Se evaluaron varios modelos de aprendizaje automático y profundo; los árboles de regresión aditiva bayesianos (BART) produjeron resultados consistentemente altos y finalmente se eligieron para el modelo final. BIOPREVENT fue el modelo con mejor rendimiento entre varios modelos de aprendizaje automático e ilustró su aplicabilidad en el mundo real como herramienta predictiva basada en biomarcadores en dos cálculos de potencia para un ensayo hipotético en dos escenarios de pacientes. Los investigadores consideran que este es el mayor estudio de biomarcadores de EICH crónica realizado hasta la fecha y que poner su herramienta web a disposición gratuita permitirá seguir probándola. La herramienta se describe en el Journal of Clinical Investigation y actualmente está diseñada para la evaluación de riesgos y la investigación clínica.

Otro método nuevo aborda el desafío de estimar efectos heterogéneos del tratamiento a partir de datos continuos complejos. FOCaL (Functional Outcome Causal Learner) es un marco de aprendizaje automático doblemente robusto diseñado para analizar resultados funcionales — datos observados en un dominio continuo como el tiempo o el espacio — y superar las limitaciones de las técnicas existentes, que suelen centrarse en resultados únicos y escalares. FOCaL emplea regresión funcional tanto para el modelado del resultado como para la reconstrucción del pseudo-resultado funcional, lo que permite una estimación robusta de cómo varían los efectos del tratamiento entre individuos. Esta doble robustez es crucial, ya que garantiza resultados fiables incluso cuando los modelos subyacentes están especificados de forma imperfecta. Los estudios de simulación revelaron que FOCaL superaba sistemáticamente a los métodos funcionales no robustos existentes en una variedad de escenarios: logró un error absoluto medio de 0,083 en las curvas funcionales simuladas, una reducción del 23,5 % en comparación con la mejor base no robusta, que produjo un error absoluto medio de 0,108, con una desviación estándar de 0,021. Al aplicarse a datos longitudinales de pacientes, FOCaL identificó trayectorias individualizadas de recuperación con una precisión de 0,92, medida como la proporción de grupos de pacientes correctamente clasificados según la respuesta al tratamiento, superando a los métodos convencionales, que suelen alcanzar alrededor de 0,78. La robustez se evaluó mediante análisis de sensibilidad que variaban el grado de especificación errónea del modelo; FOCaL mantuvo un sesgo de estimación constante inferior a 0,01. La investigación ilustra el potencial de FOCaL analizando datos del conjunto de datos SHARE, investigando cómo las enfermedades crónicas afectan la progresión de los indicadores de calidad de vida a lo largo del tiempo, y un conjunto de datos que sigue la epidemia de COVID-19 en Italia, revelando implicaciones causales de la atención primaria de salud distribuida. Este trabajo proporciona una base teórica rigurosa para FOCaL, estableciendo sus propiedades estadísticas y demostrando su rendimiento superior mediante extensos estudios de simulación y diversos conjuntos de datos funcionales del mundo real.