머신러닝 프레임워크, 임상시험·이식 위험 예측·치료 개인화 개선

새로운 머신러닝 프레임워크 3종이 임상 의사결정을 개선하는 것을 목표로 한다. 임상시험의 적응형 무작위 배정을 위한 MARGO, 줄기세포 이식 후 합병증 예측을 위한 BIOPREVENT, 기능적 이질적 치료 효과 추정을 위한 FOCaL이 그것이다.

성균관대학교 연구진이 임상시험 설계에 머신러닝을 실질적으로 적용할 수 있게 하는 새로운 통계 프레임워크인 MARGO(Machine Learning-Assisted Adaptive Randomization for Group Sequential Trials Based on Overlap Weights)를 개발했다. 이 연구는 ML/AI 기반 의사결정을 임상시험에 통합할 때 발생하는 근본적인 통계적 과제에 대한 최초의 엄밀한 해법을 제시한다. MARGO는 머신러닝 기반 예측 모델을 공변량 불균형을 조정하기 위해 인과 추론에서 널리 사용되는 성향 점수 기반 접근법인 중첩 가중치(OW, Overlap Weights)와 통합한다. 이 프레임워크는 환자의 공변량 정보를 사용해 머신러닝으로 치료 성공 확률을 예측하고, 이 예측을 활용해 더 효과적인 치료법에 환자를 우선 배정한다. 동시에 OW가 치료군 간 공변량 불균형을 교정한다. 프레임워크는 서포트 벡터 머신(SVM), K-최근접 이웃(KNN), 랜덤 포레스트(RF), 다층 퍼셉트론(MLP) 등 네 가지 머신러닝 알고리즘으로 평가되었다. 광범위한 시뮬레이션 연구를 통해 MARGO는 기존의 고정 무작위 배정 및 기존 적응형 무작위 배정 방법보다 세 가지 핵심 측면에서 우수한 성능을 입증했다. 더 많은 비율의 환자를 더 효과적인 치료법에 배정했고, 전체 1종 오류율을 목표 임계값인 0.05 미만으로 유지했다. 특히 기존 방법이 오류율을 0.08~0.18까지 부풀린 시나리오에서도 그러했다. 또한 대안 시나리오에서 높은 통계적 검정력을 유지하면서 치료 실패 횟수를 줄였다. 이 연구는 Statistics in Medicine에 게재되었다.

인공지능 도구가 골수 또는 줄기세포 이식 후 증상이 나타나기 전에 잠재적 합병증을 식별할 수 있어, 환자 모니터링을 더 정확하게 하고 선제적 치료를 가능하게 할 수 있다. BIOPREVENT 알고리즘은 머신러닝과 면역 바이오마커 및 임상 데이터를 결합하여 조혈모세포 이식(HCT) 후 만성 이식편대숙주병(GVHD) 또는 사망을 예측한다. GVHD는 혈액 질환 치료를 위해 주입된 공여자 세포가 수혜자에 대해 반응할 때 발생하며, 일반적으로 피부, 장, 간에 영향을 미친다. HCT 이식 후 쇠약성 질환과 사망의 주요 원인 중 하나다. BIOPREVENT는 특성이 잘 규명된 4개의 다기관 연구에서 1310명의 줄기세포 및 골수 이식 수혜자 데이터를 사용해 개발되었다. 데이터에는 이식 후 90일에서 100일 사이에 수집된 혈액 샘플에서 측정된, 이전에 검증된 7가지 혈장 바이오마커가 포함되었다. 이 바이오마커는 염증, 면역 활성화 및 조절, 조직 손상 및 리모델링과 관련이 있다. 또한 환자의 나이, 이식 유형, 원발 질환, 이식 등록부에서 확인된 이전 합병증을 포함한 9가지 핵심 임상 요인도 결합되었다. 여러 머신러닝 및 딥러닝 모델이 평가되었으며, 베이지안 가산 회귀 트리(BART)가 일관되게 높은 결과를 보여 최종 모델로 선택되었다. BIOPREVENT는 여러 머신러닝 모델 중 최고 성능을 보였으며, 두 가지 환자 시나리오 하에서 가상 시험에 대한 두 가지 검정력 계산을 통해 바이오마커 기반 예측 도구로서의 실제 적용 가능성을 입증했다. 연구진은 이번 연구가 현재까지 만성 GVHD에 대한 최대 규모의 바이오마커 연구라고 믿으며, 웹 기반 도구를 무료로 공개함으로써 추가 테스트가 가능할 것이라고 전했다. 이 도구는 Journal of Clinical Investigation에 소개되었으며, 현재 위험 평가 및 임상 연구용으로 설계되었다.

또 다른 새로운 방법은 복잡하고 연속적인 데이터에서 이질적 치료 효과를 추정하는 문제를 다룬다. FOCaL(Functional Outcome Causal Learner)은 시간이나 공간과 같은 연속적 영역에 걸쳐 관찰되는 데이터인 기능적 결과를 분석하고, 일반적으로 단일 스칼라 결과에 초점을 맞추는 기존 기법의 한계를 극복하도록 설계된 이중 강건(double robust) 머신러닝 프레임워크이다. FOCaL은 결과 모델링과 기능적 유사 결과 재구성 모두에 기능적 회귀를 사용하여 치료 효과가 개인마다 어떻게 달라지는지 강건하게 추정할 수 있게 한다. 이중 강건성은 기본 모델이 불완전하게 지정된 경우에도 신뢰할 수 있는 결과를 보장하므로 매우 중요하다. 시뮬레이션 연구에 따르면 FOCaL은 다양한 시나리오에서 기존의 비강건(non-robust) 기능적 방법을 일관되게 능가했다. 시뮬레이션된 기능적 곡선에서 평균 절대 오차 0.083을 달성했는데, 이는 평균 절대 오차 0.108(표준편차 0.021)을 기록한 최고 성능의 비강건 기준 모델보다 23.5% 감소한 수치다. 종단적 환자 데이터에 적용했을 때, FOCaL은 치료 반응에 따른 환자 그룹의 정확 분류 비율로 측정된 0.92의 정밀도로 개인 맞춤형 회복 궤적을 식별했다. 이는 일반적으로 약 0.78을 달성하는 기존 방법을 능가하는 수치다. 강건성은 모델 오지정(misspecification) 정도를 변화시키는 민감도 분석을 통해 평가되었으며, FOCaL은 0.01 미만의 일관된 추정 편향을 유지했다. 이 연구는 SHARE 데이터셋 데이터를 분석하여 만성 질환이 시간에 따른 삶의 질 지표 변화에 어떻게 영향을 미치는지 조사하고, 이탈리아의 COVID-19 유행을 추적한 데이터셋을 분석하여 분산형 1차 의료의 인과적 함의를 밝힘으로써 FOCaL의 잠재력을 보여준다. 이 연구는 FOCaL에 대한 엄밀한 이론적 토대를 제공하고, 통계적 특성을 확립하며, 광범위한 시뮬레이션 연구와 다양한 실제 기능적 데이터셋을 통해 우수한 성능을 입증한다.