Frameworks de aprendizado de máquina melhoram ensaios clínicos, previsão de risco em transplante e personalização de tratamento

Três novos frameworks de aprendizado de máquina visam melhorar a tomada de decisão clínica: MARGO para randomização adaptativa em ensaios clínicos, BIOPREVENT para prever complicações após transplante de células-tronco e FOCaL para estimar efeitos funcionais heterogêneos de tratamento.

Pesquisadores da Universidade Sungkyunkwan desenvolveram um novo framework estatístico — MARGO (Machine Learning-Assisted Adaptive Randomization for Group Sequential Trials Based on Overlap Weights) — que torna o aprendizado de máquina praticamente aplicável no delineamento de ensaios clínicos. Este trabalho fornece a primeira solução rigorosa para os desafios estatísticos fundamentais que surgem ao integrar a tomada de decisão baseada em ML/IA em ensaios clínicos. O MARGO integra modelos preditivos baseados em aprendizado de máquina com pesos de sobreposição (OW), uma abordagem baseada em escore de propensão amplamente utilizada em inferência causal para ajustar o desequilíbrio de covariáveis. Ele utiliza informações de covariáveis dos pacientes para prever a probabilidade de sucesso do tratamento por meio de aprendizado de máquina e, em seguida, usa essas previsões para alocar preferencialmente os pacientes ao tratamento mais eficaz, enquanto os OW corrigem o desequilíbrio de covariáveis entre os grupos de tratamento. O framework foi avaliado usando quatro algoritmos de aprendizado de máquina: Support Vector Machine (SVM), K-Nearest Neighbors (KNN), Random Forest (RF) e Multi-Layer Perceptron (MLP). Por meio de extensos estudos de simulação, o MARGO demonstrou desempenho superior em relação à randomização fixa convencional e aos métodos adaptativos de randomização existentes em três dimensões principais: alocou uma proporção maior de pacientes ao tratamento mais eficaz; manteve a taxa de erro tipo I geral abaixo do limite alvo de 0,05 — mesmo em cenários em que os métodos convencionais inflaram a taxa de erro para até 0,08–0,18; e preservou alto poder estatístico em cenários alternativos, reduzindo o número de falhas de tratamento. O estudo foi publicado na Statistics in Medicine.

Uma ferramenta de inteligência artificial pode identificar complicações potenciais após transplante de medula óssea ou de células-tronco antes do surgimento dos sintomas, o que pode permitir um monitoramento mais preciso dos pacientes e tratamento pré-emptivo. O algoritmo BIOPREVENT combina aprendizado de máquina com biomarcadores imunológicos e dados clínicos para prever doença do enxerto contra hospedeiro crônica (GVHD) ou morte após transplante de células hematopoiéticas (HCT). A GVHD surge quando as células do doador infundidas para tratar doenças do sangue reagem contra o receptor e comumente afeta a pele, o intestino ou o fígado; é uma das principais causas de doença debilitante e morte após o transplante de HCT. O BIOPREVENT foi desenvolvido usando dados de 1310 receptores de transplante de células-tronco e medula óssea em quatro estudos multicêntricos bem caracterizados. Os dados incorporaram sete biomarcadores plasmáticos previamente validados, medidos em amostras de sangue coletadas entre 90 e 100 dias após o transplante, associados a inflamação, ativação e regulação imunológicas, lesão e remodelamento tecidual, combinados com nove fatores clínicos importantes que incluíam idade do paciente, tipo de transplante, doença primária e complicações anteriores identificadas nos registros de transplante. Vários modelos de aprendizado de máquina e aprendizado profundo foram avaliados; as Bayesian Additive Regression Trees (BART) produziram resultados consistentemente altos e foram finalmente escolhidas para o modelo final. O BIOPREVENT foi o de melhor desempenho entre vários modelos de aprendizado de máquina e ilustrou sua aplicabilidade no mundo real como uma ferramenta preditiva baseada em biomarcadores em dois cálculos de poder para um ensaio hipotético sob dois cenários de pacientes. Os pesquisadores acreditam que este é o maior estudo de biomarcadores de GVHD crônica até o momento e que disponibilizar gratuitamente sua ferramenta baseada na web permitirá que ela seja testada posteriormente. A ferramenta é descrita no Journal of Clinical Investigation e atualmente é projetada para avaliação de risco e pesquisa clínica.

Outro novo método aborda o desafio de estimar efeitos heterogêneos de tratamento a partir de dados contínuos complexos. O FOCaL (Functional Outcome Causal Learner) é um framework de aprendizado de máquina duplamente robusto projetado para analisar desfechos funcionais — dados observados em um domínio contínuo, como tempo ou espaço — e superar as limitações das técnicas existentes que geralmente se concentram em desfechos únicos e escalares. O FOCaL emprega regressão funcional tanto para a modelagem do desfecho quanto para a reconstrução do pseudo-desfecho funcional, permitindo uma estimativa robusta de como os efeitos do tratamento variam entre os indivíduos. Essa dupla robustez é crucial, garantindo resultados confiáveis mesmo quando os modelos subjacentes são especificados de forma imperfeita. Estudos de simulação revelaram que o FOCaL superou consistentemente os métodos funcionais não robustos existentes em uma variedade de cenários: alcançou um erro absoluto médio de 0,083 nas curvas funcionais simuladas, uma redução de 23,5% em relação à melhor linha de base não robusta, que produziu um erro absoluto médio de 0,108, com desvio padrão de 0,021. Quando aplicado a dados longitudinais de pacientes, o FOCaL identificou trajetórias individualizadas de recuperação com precisão de 0,92, medida como a proporção de grupos de pacientes corretamente classificados com base na resposta ao tratamento, superando os métodos convencionais que normalmente alcançam cerca de 0,78. A robustez foi avaliada por meio de análises de sensibilidade variando o grau de especificação incorreta do modelo; o FOCaL manteve um viés de estimativa consistente inferior a 0,01. A pesquisa ilustra o potencial do FOCaL ao analisar dados do conjunto SHARE, investigando como condições crônicas afetam a progressão dos indicadores de qualidade de vida ao longo do tempo, e um conjunto de dados que rastreia a epidemia de COVID-19 na Itália, revelando implicações causais da atenção primária à saúde distribuída. Este trabalho fornece uma base teórica rigorosa para o FOCaL, estabelecendo suas propriedades estatísticas e demonstrando seu desempenho superior por meio de extensos estudos de simulação e diversos conjuntos de dados funcionais do mundo real.