面肩肱型肌营养不良症新生物标志物发现，有望改善患者监测

研究人员已确定面肩肱型肌营养不良症(FSHD)的一种新循环生物标志物，这可能改善患者的疾病监测。蛋白KHDC1L已被确定为FSHD期间DUX4活性的循环生物标志物，可能使医生能够通过简单的血液检测而非侵入性肌肉活检来追踪疾病进展。这一发现在最近发表于《人类分子遗传学》的研究中详细描述，来自Tapscott实验室研究人员与Avidity Biosciences科学家之间的合作。

FSHD是一种遗传性疾病，其特征是进行性肌肉退化，最初涉及面部、肩部和上臂，并逐渐影响所有骨骼肌群。该疾病由转录因子DUX4在骨骼肌中的不当表达引起。在正常胚胎发育期间，DUX4在非常短暂且特定的时间内表达，并靶向多个基因进行转录，但在成年期，DUX4及其靶基因被沉默。在FSHD患者中，肌肉活检显示DUX4异常表达，其遗传靶基因被重新激活，且其丰度与疾病进展相关。

研究团队通过使用表达DUX4的成肌细胞来识别成为分泌蛋白的DUX4基因靶点，从而开始他们的工作。使用质谱分析，他们发现了来自表达DUX4细胞的几种分泌蛋白，包括KHDC1L。该蛋白特别引起研究人员兴趣，因为其基因启动子具有DUX4结合位点，KHDC1L mRNA存在于FSHD中但在健康肌肉活检中不存在，且不由其他成人组织表达。

KHDC1L的生物学功能尚不清楚，且研究该基因的工具很少。该团队开发了单克隆抗体来检测KHDC1L蛋白，确认KHDC1L蛋白从表达DUX4的成肌细胞中释放。进一步工作证实，他们的一个抗体克隆对KHDC1L具有高度特异性，为研究人员提供了研究该蛋白的新工具。

与Avidity Biosciences科学家的合作专注于开发检测FSHD血浆中KHDC1L的检测方法。这尤其具有挑战性，因为在此工作之前不存在检测KHDC1L的试剂。他们尝试了基于质谱分析的方法，但由于可重复性问题，团队转向了其他技术。

研究人员随后尝试使用电化学发光免疫分析法检测血浆样本中的蛋白。他们使用高度特异性抗体从患者血浆中捕获KHDC1L，并使用另一个抗体克隆检测结合到捕获抗体上的KHDC1L蛋白量。FSHD血浆中的KHDC1L丰度趋势高于健康志愿者，但最终团队认为他们需要更灵敏的检测方法来检测KHDC1L。

FSHD的治疗可能以沉默DUX4表达的形式出现。先前研究表明，DUX4 RNA表达和下游DUX4靶点可以使用反义siRNA沉默，多家制药公司正在开发抑制DUX4表达的疗法。为了确定这些药物在临床试验中是否抑制DUX4，拥有监测全身DUX4活性的方法将非常有用。肌肉活检可能有用，但这些程序具有侵入性，且仅提供单个组织中疾病进展的见解。识别在血液中循环的FSHD和DUX4活性标志物将解决这两个问题：医生将获得关于FSHD如何在整个身体中进展的信息，而患者只需进行抽血。