FSHD筋ジストロフィーの新規バイオマーカー発見、患者モニタリング改善の可能性

研究者らが、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）の新たな循環バイオマーカーを発見し、患者の疾患モニタリングを改善する可能性がある。タンパク質KHDC1LがFSHDにおけるDUX4活性の循環バイオマーカーとして同定され、医師が侵襲的な筋生検ではなく、単純な血液検査で疾患の進行を追跡できる可能性がある。この発見は、Human Molecular Genetics誌に掲載された最近の研究で詳細が報告され、Tapscott研究室の研究者とAvidity Biosciencesの科学者間の共同研究から生まれた。

FSHDは進行性の筋変性を特徴とする遺伝性疾患で、最初に顔面、肩、上腕に影響を与え、その後すべての骨格筋群に進行する。この疾患は、骨格筋における転写因子DUX4の不適切な発現によって引き起こされる。正常な胚発生中、DUX4は非常に短く特定の時期に発現し、複数の遺伝子を転写の標的とするが、成人期にはDUX4とその標的遺伝子はサイレンシングされる。FSHD患者では、筋生検によりDUX4が異常に発現し、その遺伝的標的が再活性化していることが明らかになっており、その量は疾患の進行と相関する。

研究チームは、DUX4発現筋芽細胞を使用して、分泌タンパク質となるDUX4遺伝子標的を同定することから研究を開始した。質量分析を用いて、DUX4発現細胞からKHDC1Lを含むいくつかの分泌タンパク質を発見した。このタンパク質は特に研究者の関心を引いた。なぜなら、その遺伝子プロモーターにはDUX4結合部位があり、KHDC1L mRNAはFSHD患者の筋生検組織に存在するが健康な筋生検組織には存在せず、他の成人組織では発現していないからだ。

KHDC1Lの生物学的機能は不明であり、この遺伝子を研究するためのツールはほとんど存在しなかった。研究グループはKHDC1Lタンパク質を検出するモノクローナル抗体を開発し、KHDC1Lタンパク質がDUX4発現筋芽細胞から放出されることを確認した。さらなる研究により、抗体クローンの1つがKHDC1Lに対して非常に特異的であることが確認され、研究者はこのタンパク質を研究する新たなツールを得た。

Avidity Biosciencesの科学者との共同研究は、FSHD血漿中のKHDC1Lを検出するアッセイの開発に焦点を当てた。これは特に困難な課題だった。なぜなら、この研究以前にはKHDC1Lを検出する試薬が存在しなかったからだ。質量分析ベースのアプローチを試みたが、再現性の問題により、チームは他の技術に移行した。

研究者らは次に、電気化学発光免疫測定法を用いて血漿サンプルからのタンパク質を検出しようとした。高度に特異的な抗体を使用して患者血漿からKHDC1Lを捕捉し、別の抗体クローンを使用して捕捉抗体に結合したKHDC1Lタンパク質の量を検出した。FSHD血漿中のKHDC1L量は健康なボランティアよりも高い傾向を示したが、最終的に研究グループはKHDC1Lを検出するためにより感度の高いアッセイが必要だと判断した。

FSHDの治療は、DUX4発現のサイレンシングという形で行われる可能性がある。以前の研究では、アンチセンスsiRNAを使用してDUX4 RNA発現と下流のDUX4標的をサイレンシングできることが示されており、複数の製薬会社がDUX4発現を抑制する治療法を開発している。これらの薬剤が臨床試験でDUX4を抑制するかどうかを判断するためには、全身のDUX4活性をモニタリングする方法があると有用だ。筋生検は有用だが、これらの手順は侵襲的であり、単一組織における疾患進行についての洞察しか得られない。血液中を循環するFSHDおよびDUX4活性のマーカーを同定することは、これらの両方の問題を解決するだろう。医師はFSHDが全身でどのように進行しているかについての情報を得ることができ、患者は採血のみで済むようになる。