FSHD 근이영양증 신규 바이오마커 발견, 환자 모니터링 개선 가능성

연구진이 안면견갑상완근 근이영양증(FSHD) 환자의 질병 모니터링을 개선할 수 있는 새로운 순환 바이오마커를 확인했다. KHDC1L 단백질이 FSHD 동안 DUX4 활성의 순환 바이오마커로 확인돼, 의사들이 침습적 근육 생검 대신 간단한 혈액 검사를 통해 질병 진행을 추적할 수 있게 될 가능성이 있다. 이 발견은 최근 Human Molecular Genetics에 발표된 연구에서 상세히 설명됐으며, Tapscott 연구실 연구자들과 Avidity Biosciences 과학자들의 협력에서 나왔다.

FSHD는 진행성 근육 퇴행을 특징으로 하는 유전성 장애로, 처음에는 얼굴, 어깨, 상완에 영향을 미치다가 모든 골격근 군으로 진행한다. 이 질병은 골격근에서 전사인자 DUX4의 부적절한 발현으로 인해 발생한다. 정상적인 배아 발달 동안 DUX4는 매우 짧고 특정한 시간 동안 발현되며 여러 유전자를 표적으로 삼아 전사하지만, 성인기에 DUX4와 그 표적들은 침묵 상태가 된다. FSHD 환자에서는 근육 생검에서 DUX4가 비정상적으로 발현되고 그 유전적 표적들이 재활성화되며, 그 양이 질병 진행과 상관관계를 보인다.

연구팀은 DUX4 발현 근아세포를 사용해 분비 단백질이 되는 DUX4 유전자 표적을 확인하는 작업으로 연구를 시작했다. 질량 분석법을 사용해 DUX4 발현 세포에서 KHDC1L을 포함한 여러 분비 단백질을 발견했다. 이 단백질은 특히 연구자들의 관심을 끌었는데, 그 유전자 프로모터에 DUX4 결합 부위가 있고, KHDC1L mRNA가 FSHD에는 존재하지만 건강한 근육 생검에는 없으며, 다른 성인 조직에서는 발현되지 않기 때문이다.

KHDC1L의 생물학적 기능은 알려지지 않았으며, 이 유전자를 연구할 도구도 거의 없었다. 연구팀은 KHDC1L 단백질을 검출하기 위한 단일클론 항체를 개발해 KHDC1L 단백질이 DUX4 발현 근아세포에서 방출된다는 것을 확인했다. 추가 연구를 통해 항체 클론 중 하나가 KHDC1L에 대해 매우 특이적이라는 것을 확인했으며, 이는 연구자들에게 이 단백질을 연구할 새로운 도구를 제공했다.

Avidity Biosciences 과학자들과의 협력은 FSHD 혈장에서 KHDC1L을 검출하기 위한 분석법 개발에 초점을 맞췄다. 이 작업은 특히 어려웠는데, KHDC1L을 검출할 시약이 이 작업 이전에는 존재하지 않았기 때문이다. 연구팀은 질량 분석법 기반 접근법을 시도했지만 재현성 문제로 인해 다른 기술로 전환했다.

연구자들은 그 후 전기화학발광 면역분석법을 사용해 혈장 샘플에서 단백질을 검출하려고 시도했다. 고도로 특이적인 항체를 사용해 환자 혈장에서 KHDC1L을 포착하고, 다른 항체 클론을 사용해 포착 항체에 결합한 KHDC1L 단백질의 양을 검출했다. FSHD 혈장에서의 KHDC1L 양은 건강한 자원자보다 높은 경향을 보였지만, 궁극적으로 연구팀은 KHDC1L을 검출하기 위해 더 민감한 분석법이 필요하다고 판단했다.

FSHD 치료는 DUX4 발현 침묵화 형태로 이루어질 수 있다. 이전 연구에서 DUX4 RNA 발현과 하위 DUX4 표적들은 안티센스 siRNA를 사용해 침묵화될 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 여러 제약사들이 DUX4 발현을 억제하기 위한 치료제를 개발하고 있다. 임상시험에서 이러한 약물들이 DUX4를 억제하는지 확인하기 위해서는 전신에 걸친 DUX4 활성을 모니터링할 방법이 유용할 것이다. 근육 생검은 유용할 수 있지만, 이러한 절차는 침습적이며 단일 조직에서의 질병 진행에 대한 통찰만 제공한다. 혈액에서 순환하는 FSHD 및 DUX4 활성 표지자를 확인하면 이 두 가지 문제를 모두 해결할 수 있다. 의사들은 FSHD가 전신에서 어떻게 진행되는지에 대한 정보를 얻을 수 있고, 환자들은 혈액 채취만 하면 된다.