Découverte d'un nouveau biomarqueur pour la dystrophie musculaire FSHD : une avancée pour le suivi des patients

Des chercheurs ont identifié un nouveau biomarqueur circulant pour la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD) qui pourrait améliorer le suivi de la maladie chez les patients. La protéine KHDC1L a été identifiée comme biomarqueur circulant de l'activité DUX4 pendant la FSHD, permettant potentiellement aux médecins de suivre la progression de la maladie par de simples analyses sanguines plutôt que par des biopsies musculaires invasives. Cette découverte, détaillée dans une étude récente publiée dans Human Molecular Genetics, est le fruit d'une collaboration entre des chercheurs du laboratoire Tapscott et des scientifiques d'Avidity Biosciences.

La FSHD est une maladie héréditaire caractérisée par une dégénérescence musculaire progressive, touchant initialement le visage, les épaules et les bras supérieurs, puis progressant pour affecter tous les groupes musculaires squelettiques. La maladie est causée par l'expression inappropriée du facteur de transcription DUX4 dans le muscle squelettique. Pendant le développement embryonnaire normal, DUX4 est exprimé pendant une période très courte et spécifique et cible de multiples gènes pour la transcription, mais à l'âge adulte, DUX4 et ses cibles sont réduits au silence. Chez les individus atteints de FSHD, les biopsies musculaires révèlent que DUX4 est exprimé de manière aberrante et que ses cibles génétiques sont réactivées, leur abondance étant corrélée à la progression de la maladie.

L'équipe de recherche a commencé ses travaux en utilisant des myoblastes exprimant DUX4 pour identifier les cibles génétiques de DUX4 qui deviennent des protéines sécrétées. En utilisant la spectrométrie de masse, ils ont trouvé plusieurs protéines sécrétées par les cellules exprimant DUX4, dont KHDC1L. Cette protéine était particulièrement intéressante pour les chercheurs car son promoteur génique possède un site de liaison DUX4, l'ARNm de KHDC1L est présent dans la FSHD mais absent dans les biopsies musculaires saines, et il n'est pas exprimé par d'autres tissus adultes.

La fonction biologique de KHDC1L est inconnue, et peu d'outils existaient pour étudier ce gène. Le groupe a développé des anticorps monoclonaux pour détecter la protéine KHDC1L, confirmant que la protéine KHDC1L est libérée par les myoblastes exprimant DUX4. Des travaux ultérieurs ont confirmé qu'un de leurs clones d'anticorps était hautement spécifique pour KHDC1L, offrant aux chercheurs un nouvel outil pour étudier cette protéine.

La collaboration avec les scientifiques d'Avidity Biosciences s'est concentrée sur le développement de tests pour détecter KHDC1L dans le plasma des patients atteints de FSHD. Cela s'est avéré particulièrement difficile car les réactifs pour détecter KHDC1L n'existaient pas avant ce travail. Ils ont tenté des approches basées sur la spectrométrie de masse, mais en raison de problèmes de reproductibilité, l'équipe s'est tournée vers d'autres techniques.

Les chercheurs ont ensuite essayé d'utiliser un immunoessai par électrochimiluminescence pour détecter la protéine à partir d'échantillons de plasma. Ils ont utilisé l'anticorps hautement spécifique pour capturer KHDC1L à partir du plasma des patients et un autre clone d'anticorps pour détecter la quantité de protéine KHDC1L liée à l'anticorps de capture. L'abondance de KHDC1L dans le plasma des patients atteints de FSHD tendait à être plus élevée que celle des volontaires sains, mais finalement le groupe a estimé qu'il avait besoin d'un test plus sensible pour détecter KHDC1L.

Les traitements pour la FSHD pourraient prendre la forme d'une inhibition de l'expression de DUX4. Des recherches antérieures ont montré que l'expression de l'ARN de DUX4 et les cibles en aval de DUX4 peuvent être réduites au silence en utilisant un siRNA antisens, et plusieurs entreprises pharmaceutiques développent des thérapies pour supprimer l'expression de DUX4. Pour déterminer si ces médicaments suppriment DUX4 dans les essais cliniques, disposer d'un moyen de surveiller l'activité de DUX4 dans tout le corps serait utile. Les biopsies musculaires peuvent être utiles, mais ces procédures sont invasives et ne donnent des informations que sur la progression de la maladie dans un seul tissu. L'identification d'un marqueur pour la FSHD et l'activité DUX4 qui circule dans le sang résoudrait ces deux problèmes : les médecins auraient des informations sur la façon dont la FSHD progresse dans tout le corps, et les patients n'auraient besoin que d'une simple prise de sang.