Modelo de Linguagem do MIT Aumenta Produção de Proteínas em Levedura, Reduzindo Custos de Desenvolvimento de Medicamentos

Engenheiros químicos do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) desenvolveram um modelo de linguagem que aprende os padrões de uso de códons de uma levedura para projetar genes que aumentam a produção de proteínas, potencialmente reduzindo o custo do desenvolvimento de medicamentos. O modelo superou quatro ferramentas comerciais de otimização de códons em cinco das seis proteínas testadas, incluindo o anticorpo monoclonal trastuzumabe. Os resultados foram publicados esta semana na Proceedings of the National Academy of Sciences.

Os pesquisadores focaram na Komagataella phaffii, uma levedura amplamente utilizada para produzir proteínas recombinantes. Eles treinaram um grande modelo de linguagem do tipo codificador-decodificador em sequências de aminoácidos e sequências de DNA codificantes correspondentes de cerca de 5.000 proteínas produzidas naturalmente pela levedura, usando um conjunto de dados publicamente disponível do National Center for Biotechnology Information. O modelo aprende a sintaxe de como os códons são usados, levando em conta códons vizinhos e relações de longo alcance ao longo de um gene.

Após o treinamento, o modelo projetou sequências otimizadas por códons para seis proteínas: hormônio do crescimento humano (hGH), fator estimulador de colônias de granulócitos humanos (hGCSF), um nanocorpo VHH chamado 3B2, uma variante projetada do domínio de ligação ao receptor (RBD) do SARS-CoV-2, albumina sérica humana (HSA) e o anticorpo monoclonal IgG1 trastuzumabe. Esses projetos foram comparados com sequências produzidas por quatro ferramentas comerciais: Azenta, IDT, GenScript e Thermo Fisher. Cada versão foi inserida em células de K. phaffii, e a produção da proteína alvo foi medida.

Entre as seis proteínas, o modelo do MIT produziu o melhor título para cinco e ficou em segundo lugar para a sexta. A otimização de códons melhorou a produção de algumas moléculas mais do que outras: hGH e hGCSF tiveram uma melhora de cerca de 25%, enquanto a HSA mostrou uma melhora de cerca de três vezes em comparação com a sequência codificante nativa. Usando sequências nativas, a HSA atingiu um título de 45 mg/L, enquanto a albumina sérica bovina (BSA) e a albumina sérica murina (MSA) atingiram 60 mg/L e 100 mg/L, respectivamente. A otimização de códons aumentou os títulos de BSA e MSA em mais 25%, para 75 mg/L e 135 mg/L.

As ferramentas comerciais variaram em consistência. A GenScript produziu o melhor título para o trastuzumabe, mas frequentemente ficou entre 80% e 100% do título máximo no conjunto. A Thermo produziu os melhores títulos para três das seis proteínas, mas teve desempenho ruim em outras duas, incluindo resultados menores para HSA e trastuzumabe. A IDT ficou em último lugar nas duas métricas de desempenho do estudo e não produziu o melhor título para nenhuma das proteínas testadas.