MIT 언어 모델, 효모 단백질 생산량 증대… 의약품 개발 비용 절감 기대
MIT 연구진이 효모의 코돈 사용 패턴을 학습하는 언어 모델을 개발해 단백질 생산량을 크게 높였다. 이 모델은 6개 단백질 중 5개에서 상용 도구를 능가했으며, 의약품 개발 비용 절감에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
매사추세츠공과대학(MIT) 화학공학자들이 효모의 코돈 사용 패턴을 학습해 단백질 생산량을 높이는 유전자를 설계하는 언어 모델을 개발했다. 이는 의약품 개발 비용을 낮출 수 있는 잠재력을 지닌다. 이 모델은 테스트한 6개 단백질 중 5개에서 단일클론항체 트라스투주맙(trastuzumab)을 포함해 4개 상용 코돈 최적화 도구보다 우수한 성능을 보였다. 연구 결과는 이번 주 미국국립과학원회보(Proceedings of the National Academy of Sciences)에 게재됐다.
연구진은 재조합 단백질 생산에 널리 사용되는 효모인 코마가타엘라 파피(Komagataella phaffii)에 주목했다. 이들은 미국국립생물공학정보센터(NCBI)의 공개 데이터셋을 활용해, 이 효모가 자연적으로 생산하는 약 5,000개 단백질의 아미노산 서열과 이에 상응하는 DNA 코딩 서열을 인코더-디코더 방식의 대규모 언어 모델에 학습시켰다. 이 모델은 코돈 사용의 구문을 학습하며, 인접 코돈과 유전자 전체에 걸친 장거리 관계를 고려한다.
학습 후, 모델은 6개 단백질(인간 성장 호르몬(hGH), 인간 과립구 콜로니 자극 인자(hGCSF), VHH 나노바디 3B2, SARS-CoV-2 수용체 결합 도메인(RBD)의 엔지니어링 변이체, 인간 혈청 알부민(HSA), IgG1 단일클론항체 트라스투주맙)에 대한 코돈 최적화 서열을 설계했다. 이 설계는 Azenta, IDT, GenScript, Thermo Fisher 등 4개 상용 도구가 생성한 서열과 비교됐다. 각 버전은 K. phaffii 세포에 삽입됐고, 표적 단백질 생산량이 측정됐다.
6개 단백질 전반에 걸쳐 MIT 모델은 5개에서 최고 역가(titer)를 기록했고, 나머지 1개에서는 2위를 차지했다. 코돈 최적화는 분자에 따라 생산량 개선 효과가 달랐다. hGH와 hGCSF는 약 25% 개선된 반면, HSA는 천연 코딩 서열 대비 약 3배 개선됐다. 천연 서열 사용 시 HSA 역가는 45mg/L, 소 혈청 알부민(BSA)과 마우스 혈청 알부민(MSA)은 각각 60mg/L와 100mg/L에 도달했다. 코돈 최적화는 BSA와 MSA 역가를 각각 75mg/L와 135mg/L로 25% 추가 증가시켰다.
상용 도구는 일관성에서 차이를 보였다. GenScript는 트라스투주맙에서 최고 역가를 기록했지만, 전체 세트에서 최고 역가의 80%~100% 수준에 머무는 경우가 많았다. Thermo는 6개 단백질 중 3개에서 최고 역가를 기록했지만, HSA와 트라스투주맙에서 낮은 결과를 포함해 다른 2개에서는 성능이 저조했다. IDT는 연구의 두 성과 지표에서 가장 낮은 순위를 기록했고, 테스트된 어떤 단백질에서도 최고 역가를 생산하지 못했다.