MITの言語モデルが酵母のタンパク質生産を向上、医薬品開発コストを削減
MITの化学工学者らは、酵母のコドン使用パターンを学習する言語モデルを開発し、タンパク質生産を向上させる遺伝子設計に成功した。このモデルは市販ツールを上回る性能を示し、医薬品開発コストの削減につながる可能性がある。
マサチューセッツ工科大学（MIT）の化学工学者らは、酵母のコドン使用パターンを学習する言語モデルを開発し、タンパク質生産を向上させる遺伝子を設計することで、医薬品開発コストの削減につながる可能性があることを示した。このモデルは、試験した6種類のタンパク質のうち5種類で、モノクローナル抗体トラスツズマブを含む4つの市販のコドン最適化ツールを上回る性能を発揮した。この研究成果は今週、米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences）に掲載された。
研究者らは、組換えタンパク質の製造に広く用いられる酵母であるKomagataella phaffiiに着目した。彼らは、エンコーダー・デコーダー型の大規模言語モデルを、米国国立生物工学情報センター（NCBI）が公開するデータセットを用いて、この酵母が自然に生産する約5,000種類のタンパク質のアミノ酸配列と対応するDNAコード配列で学習させた。このモデルは、隣接するコドンや遺伝子全体にわたる長距離の関係を考慮しながら、コドンの使用法の構文を学習する。
学習後、モデルは6種類のタンパク質（ヒト成長ホルモン（hGH）、ヒト顆粒球コロニー形成刺激因子（hGCSF）、VHHナノボディ3B2、SARS-CoV-2受容体結合ドメイン（RBD）の改変体、ヒト血清アルブミン（HSA）、IgG1モノクローナル抗体トラスツズマブ）のコドン最適化配列を設計した。これらの設計は、Azenta、IDT、GenScript、Thermo Fisherの4つの市販ツールが生成した配列と比較された。各バージョンをK. phaffii細胞に導入し、標的タンパク質の生産量を測定した。
6種類のタンパク質全体で、MITモデルは5種類で最高の力価を達成し、残る1種類では2番目に優れた結果を示した。コドン最適化による生産向上の程度は分子によって異なり、hGHとhGCSFでは約25%の改善が見られた一方、HSAでは天然コード配列と比較して約3倍の改善が見られた。天然配列を用いた場合、HSAの力価は45mg/L、ウシ血清アルブミン（BSA）は60mg/L、マウス血清アルブミン（MSA）は100mg/Lに達した。コドン最適化により、BSAとMSAの力価はさらに25%向上し、それぞれ75mg/Lと135mg/Lとなった。
市販ツールの性能にはばらつきが見られた。GenScriptはトラスツズマブで最高の力価を達成したが、セット全体では最高力価の80%から100%の範囲に留まることが多かった。Thermoは6種類中3種類で最高の力価を示したものの、他の2種類（HSAとトラスツズマブを含む）では低い結果に終わった。IDTは本研究の2つの性能指標で最下位となり、試験したどのタンパク質でも最高の力価を達成できなかった。