MIT-Sprachmodell steigert Proteinproduktion in Hefe und senkt Kosten der Medikamentenentwicklung
MIT-Ingenieure trainierten ein Sprachmodell auf der Codon-Nutzung von Hefe, um Gene zu entwerfen, die die Proteinproduktion steigern, und übertrafen damit kommerzielle Werkzeuge bei fünf von sechs Proteinen. Dieser Ansatz könnte die Kosten der Medikamentenentwicklung senken, indem er die Ausbeute proteinbasierter Medikamente verbessert.
Chemieingenieure des Massachusetts Institute of Technology haben ein Sprachmodell entwickelt, das die Codon-Nutzungsmuster einer Hefe erlernt, um Gene zu entwerfen, die die Proteinproduktion steigern und so möglicherweise die Kosten der Medikamentenentwicklung senken. Das Modell übertraf vier kommerzielle Codon-Optimierungswerkzeuge bei fünf von sechs getesteten Proteinen, einschließlich des monoklonalen Antikörpers Trastuzumab. Die Ergebnisse wurden diese Woche in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht.
Die Forscher konzentrierten sich auf Komagataella phaffii, eine Hefe, die häufig zur Herstellung rekombinanter Proteine verwendet wird. Sie trainierten ein Encoder-Decoder-Sprachmodell im großen Stil auf Aminosäuresequenzen und passenden DNA-kodierenden Sequenzen von etwa 5.000 Proteinen, die die Hefe natürlicherweise produziert, unter Verwendung eines öffentlich zugänglichen Datensatzes des National Center for Biotechnology Information. Das Modell lernt die Syntax der Codon-Nutzung und berücksichtigt benachbarte Codons sowie Beziehungen über größere Distanzen innerhalb eines Gens.
Nach dem Training entwarf das Modell codon-optimierte Sequenzen für sechs Proteine: menschliches Wachstumshormon (hGH), menschlichen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (hGCSF), ein VHH-Nanobody namens 3B2, eine gentechnisch veränderte Variante der Rezeptorbindungsdomäne (RBD) von SARS-CoV-2, menschliches Serumalbumin (HSA) und den IgG1-monoklonalen Antikörper Trastuzumab. Diese Entwürfe wurden mit Sequenzen verglichen, die von vier kommerziellen Werkzeugen erzeugt wurden: Azenta, IDT, GenScript und Thermo Fisher. Jede Version wurde in K.-phaffii-Zellen eingefügt und die Produktion des Zielproteins gemessen.
Bei den sechs Proteinen erzielte das MIT-Modell bei fünf die beste Titer und beim sechsten den zweiten Platz. Die Codon-Optimierung verbesserte die Produktion einiger Moleküle stärker als andere: hGH und hGCSF zeigten eine Verbesserung von etwa 25 %, während HSA im Vergleich zur nativen kodierenden Sequenz eine etwa dreifache Verbesserung aufwies. Mit nativen Sequenzen erreichte HSA einen Titer von 45 mg/L, während Rinderserumalbumin (BSA) und Mäuseserumalbumin (MSA) 60 mg/L bzw. 100 mg/L erreichten. Die Codon-Optimierung erhöhte die BSA- und MSA-Titer um weitere 25 % auf 75 mg/L bzw. 135 mg/L.
Die kommerziellen Werkzeuge variierten in ihrer Konsistenz. GenScript erzielte den besten Titer für Trastuzumab, lag aber bei der gesamten Reihe oft zwischen 80 % und 100 % des Spitzentiters. Thermo erzielte bei drei der sechs Proteine die besten Titer, schnitt jedoch bei zwei anderen schlecht ab, einschließlich niedrigerer Ergebnisse für HSA und Trastuzumab. IDT schnitt bei den beiden Leistungskennzahlen der Studie am schlechtesten ab und erzielte bei keinem der getesteten Proteine den besten Titer.