Un modèle linguistique du MIT booste la production de protéines chez la levure, réduisant les coûts de développement de médicaments
Des ingénieurs du MIT ont entraîné un modèle linguistique sur l'utilisation des codons de la levure pour concevoir des gènes qui augmentent la production de protéines, surpassant les outils commerciaux pour cinq des six protéines testées. Cette approche pourrait réduire les coûts de développement de médicaments en améliorant les rendements des médicaments à base de protéines.
Des ingénieurs chimistes du Massachusetts Institute of Technology ont développé un modèle linguistique qui apprend les schémas d'utilisation des codons d'une levure afin de concevoir des gènes qui augmentent la production de protéines, ce qui pourrait réduire le coût du développement de médicaments. Le modèle a surpassé quatre outils commerciaux d'optimisation des codons pour cinq des six protéines testées, y compris l'anticorps monoclonal trastuzumab. Les résultats ont été publiés cette semaine dans les Proceedings of the National Academy of Sciences.
Les chercheurs se sont concentrés sur Komagataella phaffii, une levure largement utilisée pour produire des protéines recombinantes. Ils ont entraîné un grand modèle de langage de type encodeur-décodeur sur des séquences d'acides aminés et les séquences d'ADN codantes correspondantes d'environ 5 000 protéines naturellement produites par la levure, en utilisant un ensemble de données publiquement disponible du National Center for Biotechnology Information. Le modèle apprend la syntaxe de l'utilisation des codons, en tenant compte des codons voisins et des relations à plus longue portée à travers un gène.
Après l'entraînement, le modèle a conçu des séquences optimisées pour les codons de six protéines : l'hormone de croissance humaine (hGH), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes humains (hGCSF), un nanobody VHH appelé 3B2, une variante modifiée du domaine de liaison au récepteur du SARS-CoV-2 (RBD), l'albumine sérique humaine (HSA) et l'anticorps monoclonal IgG1 trastuzumab. Ces conceptions ont été comparées aux séquences produites par quatre outils commerciaux : Azenta, IDT, GenScript et Thermo Fisher. Chaque version a été insérée dans des cellules de K. phaffii, et la production de la protéine cible a été mesurée.
Parmi les six protéines, le modèle du MIT a produit le meilleur titre pour cinq d'entre elles et s'est classé deuxième pour la sixième. L'optimisation des codons a amélioré la production de certaines molécules plus que d'autres : la hGH et le hGCSF ont connu une amélioration d'environ 25 %, tandis que la HSA a montré une amélioration d'environ trois fois par rapport à la séquence codante native. Avec les séquences natives, la HSA a atteint un titre de 45 mg/L, tandis que l'albumine sérique bovine (BSA) et l'albumine sérique murine (MSA) ont atteint respectivement 60 mg/L et 100 mg/L. L'optimisation des codons a augmenté les titres de BSA et de MSA de 25 % supplémentaires, pour atteindre 75 mg/L et 135 mg/L.
Les outils commerciaux ont montré une cohérence variable. GenScript a produit le meilleur titre pour le trastuzumab mais se situait souvent entre 80 % et 100 % du titre maximal de l'ensemble. Thermo a produit les meilleurs titres pour trois des six protéines mais a obtenu de mauvais résultats pour deux autres, notamment des résultats inférieurs pour la HSA et le trastuzumab. IDT s'est classé dernier sur les deux mesures de performance de l'étude et n'a pas produit le meilleur titre pour aucune des protéines testées.