Síntese enzimática e análise de bolsas por IA impulsionam bibliotecas codificadas por DNA

Dois novos estudos avançam na tecnologia de bibliotecas codificadas por DNA (DEL) para a descoberta de fármacos. Uma equipe da Universidade de Berna, em colaboração com a ETH Zurique e a Universidade de Ciências Aplicadas de Zurique (ZHAW), desenvolveu um método enzimático que constrói moléculas com código de barras de DNA em condições brandas e à base de água, sem danificar as etiquetas de DNA. Outro estudo apresentou o ErePOC, um modelo de representação de bolsas baseado em aprendizado contrastivo que prevê quais proteínas humanas são adequadas para triagem de DEL com 98% de precisão em tarefas de classificação a jusante.

As bibliotecas codificadas por DNA (DELs) facilitam a triagem de alto rendimento de trilhões de moléculas contra alvos proteicos por meio da síntese split-pool e da marcação com DNA. Na tecnologia DEL, os cientistas sintetizam um enorme número de pequenas moléculas diferentes e anexam um 'código de barras' de DNA exclusivo a cada uma; essas moléculas com código de barras de DNA podem então ser triadas em paralelo para determinar quais se ligam melhor a uma proteína relevante para a doença. No entanto, muitas das reações químicas tradicionalmente usadas para construir DELs são agressivas demais para as sensíveis etiquetas de DNA e podem danificá-las, e apenas alguns compostos derivados de DEL avançaram para ensaios clínicos ou chegaram ao mercado.

Para superar a limitação das reações que danificam o DNA, a equipe liderada por Berna usou dois tipos de enzimas — CoA ligases e N-aciltransferases especialmente desenvolvidas — para sintetizar mais de 120 moléculas diversas com código de barras de DNA em condições brandas e à base de água, sem danificar os códigos de barras. Usando engenharia de proteínas, os pesquisadores adaptaram essas enzimas para processar moléculas que já carregam códigos de barras de DNA grandes e volumosos, e combinaram as duas classes de enzimas para que realizassem várias etapas de reação em sequência, funcionando como uma pequena linha de produção. Numa etapa subsequente, ligaram as reações enzimáticas a métodos químicos clássicos para montar a biblioteca codificada por DNA diretamente no DNA. O estudo, apoiado pela Fundação Nacional de Ciência da Suíça (SNSF) como parte de um projeto Sinergia, foi publicado na Nature Catalysis.

“As enzimas são os catalisadores da Natureza: elas aceleram reações, trabalham com muita precisão e funcionam em água sob condições muito brandas”, disse o autor principal do estudo, professor do Departamento de Química, Bioquímica e Ciências Farmacêuticas da Universidade de Berna. Um dos dois principais autores acrescentou que as enzimas são conhecidas há muito tempo como ferramentas versáteis para produzir pequenas moléculas e são amplamente utilizadas na indústria, mas até agora quase não foram usadas para construir bibliotecas codificadas por DNA.

O estudo separado apresentou o ErePOC, um modelo de representação de bolsas baseado em aprendizado contrastivo com embeddings ESM-2. O ErePOC captura características estruturais e funcionais das bolsas de ligação, permitindo identificar características compartilhadas entre alvos de DEL. Com 98% de precisão em tarefas de classificação a jusante, o ErePOC demonstra alto desempenho na representação de bolsas e foi aplicado para prever proteínas humanas adequadas para triagem de DEL, com enriquecimento descoberto em 18 categorias funcionais. O trabalho estabelece uma estrutura para aprimorar a descoberta de fármacos baseada em DEL por meio de seleção de alvos mais eficaz e análise de similaridade de bolsas.

A abordagem enzimática pode acelerar a busca por novos fármacos e tornar a química subjacente mais eficiente em termos de recursos. O ErePOC fornece uma estrutura para aprimorar a descoberta de fármacos baseada em DEL por meio de seleção de alvos mais eficaz e análise de similaridade de bolsas.