Synthèse enzymatique et analyse des poches par IA font progresser les bibliothèques encodées par ADN
Une méthode enzymatique a construit plus de 120 molécules à code-barres ADN dans des conditions douces pour les bibliothèques encodées par ADN. Une autre étude, le modèle ErePOC, a prédit des poches protéiques adaptées aux DEL avec une précision de 98 %.
Deux nouvelles études font progresser la technologie des bibliothèques encodées par ADN (DEL) pour la découverte de médicaments. Une équipe de l'Université de Berne, en collaboration avec l'ETH Zurich et la Haute école zurichoise des sciences appliquées (ZHAW), a développé une méthode enzymatique qui construit des molécules à code-barres ADN dans des conditions douces et aqueuses, sans endommager les étiquettes ADN. Une autre étude a présenté ErePOC, un modèle de représentation de poches basé sur l'apprentissage contrastif, qui prédit quelles protéines humaines conviennent au criblage DEL avec une précision de 98 % dans les tâches de classification en aval.
Les bibliothèques encodées par ADN (DEL) facilitent le criblage à haut débit de milliers de milliards de molécules contre des cibles protéiques grâce à la synthèse par division et mélange (split-pool) et au marquage par ADN. Dans la technologie DEL, les scientifiques synthétisent un nombre énorme de petites molécules différentes et attachent à chacune un « code-barres » d'ADN unique ; ces molécules à code-barres ADN peuvent ensuite être criblées en parallèle pour déterminer lesquelles se lient le mieux à une protéine pertinente pour la maladie. Cependant, de nombreuses réactions chimiques traditionnellement utilisées pour construire les DEL sont trop agressives pour les étiquettes ADN sensibles et peuvent les endommager, et seuls quelques composés dérivés de DEL ont atteint les essais cliniques ou le marché.
Pour surmonter la limitation des réactions endommageant l'ADN, l'équipe dirigée par Berne a utilisé deux types d'enzymes — des CoA ligases et des N-acyltransférases spécialement développées — pour synthétiser plus de 120 molécules diverses à code-barres ADN dans des conditions douces et aqueuses, sans endommager les code-barres. Grâce à l'ingénierie des protéines, les chercheurs ont adapté ces enzymes pour qu'elles traitent des molécules portant déjà des code-barres ADN volumineux, et ont combiné les deux classes d'enzymes afin qu'elles réalisent plusieurs étapes de réaction en séquence, fonctionnant comme une petite chaîne de production. Dans une étape ultérieure, ils ont relié les réactions enzymatiques à des méthodes chimiques classiques pour assembler la bibliothèque encodée par ADN directement sur l'ADN. L'étude, soutenue par le Fonds national suisse (SNSF) dans le cadre d'un projet Sinergia, a été publiée dans Nature Catalysis.
« Les enzymes sont les catalyseurs de la nature : elles accélèrent les réactions, travaillent avec une grande précision et fonctionnent dans l'eau dans des conditions très douces », a déclaré l'auteur principal de l'étude, professeur au Département de chimie, de biochimie et de sciences pharmaceutiques de l'Université de Berne. L'un des deux premiers auteurs a ajouté que les enzymes sont depuis longtemps reconnues comme des outils polyvalents pour fabriquer de petites molécules et sont largement utilisées dans l'industrie, mais qu'elles n'ont guère été utilisées jusqu'à présent pour construire des bibliothèques encodées par ADN.
L'étude distincte a présenté ErePOC, un modèle de représentation de poches basé sur l'apprentissage contrastif avec des embeddings ESM-2. ErePOC capture à la fois les caractéristiques structurelles et fonctionnelles des poches de liaison, permettant d'identifier les caractéristiques communes parmi les cibles DEL. Avec 98 % de précision dans les tâches de classification en aval, ErePOC démontre des performances élevées en représentation de poches, et a été appliqué pour prédire les protéines humaines adaptées au criblage DEL, avec un enrichissement découvert dans 18 catégories fonctionnelles. Ces travaux établissent un cadre pour améliorer la découverte de médicaments basée sur les DEL grâce à une sélection de cibles et une analyse de similarité des poches plus efficaces.
L'approche enzymatique pourrait accélérer la recherche de nouveaux médicaments et rendre la chimie sous-jacente plus efficace sur le plan des ressources. ErePOC fournit un cadre pour améliorer la découverte de médicaments basée sur les DEL grâce à une sélection de cibles et une analyse de similarité des poches plus efficaces.