효소 기반 합성·AI 포켓 분석, DNA 부호화 라이브러리 기술 진전

신약 개발을 위한 DNA 부호화 라이브러리(DEL) 기술을 진전시키는 두 건의 새로운 연구가 나왔다. 베른 대학교 연구진은 취리히 연방공과대학교(ETH Zurich) 및 취리히 응용과학대학교(ZHAW)와 공동으로, DNA 태그를 손상시키지 않으면서 온화한 수계 조건에서 DNA 바코드 분자를 구축하는 효소 기반 방법을 개발했다. 다른 연구에서는 대조 학습에 기반한 포켓 표현 모델인 ErePOC를 도입했는데, 이 모델은 하류 분류 작업에서 98% 정밀도로 DEL 스크리닝에 적합한 인간 단백질을 예측한다.

DNA 부호화 라이브러리(DEL)는 분할-혼합 합성(split-pool synthesis)과 DNA 태깅을 통해 단백질 표적에 대한 수조 개 분자의 고처리량 스크리닝을 가능하게 한다. DEL 기술에서 과학자들은 방대한 수의 서로 다른 저분자를 합성하고 각각에 고유한 DNA '바코드'를 부착한다. 이후 이들 DNA 바코드 분자를 병렬로 스크리닝하여 질병 관련 단백질에 가장 잘 결합하는 분자를 확인할 수 있다. 그러나 전통적으로 DEL 구축에 사용되는 많은 화학 반응은 민감한 DNA 태그에 너무 가혹해 손상을 일으킬 수 있으며, DEL 유래 화합물 중 임상 시험에 도달했거나 시장에 출시된 것은 극소수에 불과하다.

DNA 손상 반응의 한계를 극복하기 위해 베른 대학교 중심 연구진은 CoA 리가아제(CoA ligase)와 특별히 개발된 N-아실트랜스퍼라아제(N-acyltransferase) 등 두 가지 유형의 효소를 사용하여 바코드를 손상시키지 않으면서 온화한 수계 조건에서 120개 이상의 다양한 DNA 바코드 분자를 합성했다. 연구진은 단백질 공학을 통해 이들 효소가 크고 부피가 큰 DNA 바코드를 이미 보유한 분자를 처리하도록 맞춤 설계했으며, 두 효소 부류를 결합해 여러 반응 단계를 순차적으로 수행하는 일종의 소규모 생산 라인처럼 작동하게 했다. 후속 단계에서는 효소 반응을 고전적인 화학 방법과 연결해 DNA 부호화 라이브러리를 DNA 위에서 직접 조립했다. 이 연구는 스위스 국립과학재단(SNSF)의 Sinergia 프로젝트 일환으로 지원받았으며 Nature Catalysis에 게재됐다.

이 연구의 주 저자인 베른 대학교 화학·생화학·약학과 교수는 “효소는 자연의 촉매로, 반응을 가속화하고 매우 정밀하게 작용하며 매우 온화한 조건의 물에서 기능한다”고 말했다. 두 공동 주 저자 중 한 명은 효소가 오랫동안 저분자 합성을 위한 다용도 도구로 알려져 산업계에서 널리 사용되어 왔지만, 지금까지 DNA 부호화 라이브러리를 구축하는 데는 거의 사용되지 않았다고 덧붙였다.

별도의 연구에서는 ESM-2 임베딩을 사용한 대조 학습 기반 포켓 표현 모델인 ErePOC를 제시했다. ErePOC는 결합 포켓의 구조적 및 기능적 특징을 모두 포착하여 DEL 표적 간 공통 특성을 식별할 수 있게 한다. 하류 분류 작업에서 98% 정밀도를 보인 ErePOC는 포켓 표현에서 높은 성능을 입증했으며, DEL 스크리닝에 적합한 인간 단백질을 예측하는 데 적용되었다. 이 과정에서 18개 기능 범주에 걸쳐 농축이 확인되었다. 이 연구는 보다 효과적인 표적 선택과 포켓 유사성 분석을 통해 DEL 기반 신약 개발을 강화하는 프레임워크를 확립한다.

효소 기반 접근법은 신약 탐색을 가속화하고 기반 화학을 더욱 자원 효율적으로 만들 수 있다. ErePOC는 보다 효과적인 표적 선택과 포켓 유사성 분석을 통해 DEL 기반 신약 개발을 강화하는 프레임워크를 제공한다.