酶促合成与AI口袋分析推动DNA编码化合物库发展
一种基于酶的方法在温和条件下构建了超过120个DNA条形码标记的分子，用于DNA编码化合物库。另一项研究的ErePOC模型以98%的精确度预测了适合DEL筛选的蛋白口袋。
两项新研究推动了DNA编码化合物库（DEL）技术用于药物发现。其中一支来自伯尔尼大学（University of Bern）、与苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）和苏黎世应用科学大学（ZHAW）合作的研究团队，开发了一种基于酶的方法，可在温和的水相条件下构建DNA条形码标记的分子，而不损伤DNA标签。另一项研究引入了ErePOC——一种基于对比学习的口袋表征模型，可预测哪些人类蛋白质适合进行DEL筛选，在下游分类任务中精确度达到98%。
DNA编码化合物库（DELs）通过分裂-合并合成（split-pool synthesis）和DNA标签技术，能够对海量分子进行针对蛋白靶标的高通量筛选。在DEL技术中，科学家合成大量不同的小分子，并为每个分子附上独特的DNA“条形码”；随后可平行筛选这些DNA条形码标记的分子，以确定哪些分子与疾病相关蛋白的结合效果最佳。然而，许多传统上用于构建DEL的化学反应对敏感的DNA标签来说过于剧烈，可能造成损伤，且目前只有少数DEL来源的化合物进入临床试验或上市。
为了克服DNA损伤反应的局限性，伯尔尼团队使用了两种酶——CoA连接酶和专门开发的N-酰基转移酶——在温和的水相条件下合成了超过120种不同的DNA条形码标记的分子，且不损伤条形码。通过蛋白质工程，研究人员对这些酶进行改造，使其能够处理已携带大体积DNA条形码的分子，并将两类酶组合起来，使其依次进行多个反应步骤，如同一条小型生产线。在后续步骤中，他们将酶促反应与经典化学方法连接起来，直接在DNA上组装DNA编码化合物库。该研究由瑞士国家科学基金会（SNSF）作为Sinergia项目的一部分资助，发表于《自然·催化》（Nature Catalysis）。
“酶是自然界的催化剂：它们能加速反应，工作非常精确，并在水相和非常温和的条件下发挥作用。”该研究的主要作者、伯尔尼大学化学、生物化学与制药科学系教授表示。两位主要作者之一补充说，酶长期以来一直被认为是制造小分子的多功能工具，在工业界广泛应用，但迄今为止，它们几乎未被用于构建DNA编码化合物库。
另一项独立研究介绍了ErePOC——一种基于ESM-2嵌入的对比学习口袋表征模型。ErePOC能够捕获结合口袋的结构和功能特征，从而识别DEL靶标之间的共同特征。在下游分类任务中，ErePOC表现出98%的精确度，展示了其在口袋表征方面的高性能；该模型还被用于预测适合DEL筛选的人类蛋白质，并在18个功能类别中发现了富集现象。该工作为通过更有效的靶标选择和口袋相似性分析来增强基于DEL的药物发现建立了一个框架。
基于酶的方法可加速新药研发，并提高基础化学的资源效率。ErePOC则为通过更有效的靶标选择和口袋相似性分析来增强基于DEL的药物发现提供了一个框架。