Síntesis enzimática y análisis de bolsillos con IA impulsan las bibliotecas codificadas por ADN
Un método basado en enzimas construyó más de 120 moléculas con código de barras de ADN en condiciones suaves para bibliotecas codificadas por ADN. El modelo ErePOC de otro estudio predijo bolsillos proteicos adecuados para DEL con una precisión del 98 %.
Dos nuevos estudios avanzan en la tecnología de bibliotecas codificadas por ADN (DEL) para el descubrimiento de fármacos. Un equipo, de la Universidad de Berna en colaboración con la ETH Zúrich y la Universidad de Ciencias Aplicadas de Zúrich (ZHAW), desarrolló un método basado en enzimas que construye moléculas con código de barras de ADN en condiciones suaves y acuosas, sin dañar las etiquetas de ADN. Otro estudio presentó ErePOC, un modelo de representación de bolsillos basado en aprendizaje contrastivo que predice qué proteínas humanas son adecuadas para el cribado con DEL, con una precisión del 98 % en tareas de clasificación posteriores.
Las bibliotecas codificadas por ADN (DEL) facilitan el cribado de alto rendimiento de billones de moléculas frente a dianas proteicas mediante la síntesis split-pool y el etiquetado con ADN. En la tecnología DEL, los científicos sintetizan una enorme cantidad de moléculas pequeñas diferentes y unen un «código de barras» de ADN único a cada una; estas moléculas con código de barras de ADN pueden cribarse en paralelo para determinar cuáles se unen mejor a una proteína relevante para la enfermedad. Sin embargo, muchas de las reacciones químicas utilizadas tradicionalmente para construir DEL son demasiado agresivas para las sensibles etiquetas de ADN y pueden dañarlas, y solo unos pocos compuestos derivados de DEL han llegado a ensayos clínicos o al mercado.
Para superar la limitación de las reacciones que dañan el ADN, el equipo dirigido desde Berna utilizó dos tipos de enzimas (CoA ligasas y N-aciltransferasas especialmente desarrolladas) para sintetizar más de 120 moléculas diversas con código de barras de ADN en condiciones suaves y acuosas, sin dañar los códigos de barras. Mediante ingeniería de proteínas, los investigadores adaptaron estas enzimas para procesar moléculas que ya llevan códigos de barras de ADN grandes y voluminosos, y combinaron las dos clases de enzimas para que realizaran varios pasos de reacción en secuencia, funcionando como una pequeña línea de producción. En un paso posterior, vincularon las reacciones enzimáticas con métodos químicos clásicos para ensamblar la biblioteca codificada por ADN directamente sobre el ADN. El estudio, respaldado por la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia (SNSF) como parte de un proyecto Sinergia, se publicó en Nature Catalysis.
«Las enzimas son los catalizadores de la naturaleza: aceleran las reacciones, trabajan con mucha precisión y funcionan en agua en condiciones muy suaves», afirmó el autor principal del estudio, profesor del Departamento de Química, Bioquímica y Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Berna. Uno de los dos autores principales añadió que las enzimas se conocen desde hace tiempo como herramientas versátiles para fabricar moléculas pequeñas y se utilizan ampliamente en la industria, pero hasta ahora apenas se habían utilizado para construir bibliotecas codificadas por ADN.
El estudio aparte presentó ErePOC, un modelo de representación de bolsillos basado en aprendizaje contrastivo con embeddings ESM-2. ErePOC captura tanto las características estructurales como funcionales de los bolsillos de unión, lo que permite identificar características compartidas entre las dianas de DEL. Con una precisión del 98 % en tareas de clasificación posteriores, ErePOC demuestra un alto rendimiento en la representación de bolsillos, y se aplicó para predecir proteínas humanas adecuadas para el cribado con DEL, descubriéndose un enriquecimiento en 18 categorías funcionales. El trabajo establece un marco para mejorar el descubrimiento de fármacos basado en DEL mediante una selección de dianas más eficaz y un análisis de similitud de bolsillos.
El enfoque basado en enzimas podría acelerar la búsqueda de nuevos fármacos y hacer que la química subyacente sea más eficiente en cuanto a recursos. ErePOC proporciona un marco para mejorar el descubrimiento de fármacos basado en DEL mediante una selección de dianas más eficaz y un análisis de similitud de bolsillos.