酵素ベースの合成とAIポケット解析がDNAコード化ライブラリー技術を前進させる
酵素ベースの手法により、穏和な条件下で120種類以上のDNAバーコード化分子が合成され、DNAコード化ライブラリー(DEL)技術が前進した。別の研究では、対比学習モデルErePOCがDELスクリーニングに適したタンパク質ポケットを98%の精度で予測した。
創薬に向けたDNAコード化ライブラリー(DEL)技術を前進させる2つの新しい研究が発表された。ベルン大学のチームは、ETHチューリッヒおよびチューリッヒ応用科学大学(ZHAW)と共同で、穏和な水溶液条件下でDNAタグを損傷することなくDNAバーコード化分子を構築する酵素ベースの手法を開発した。もう1つの研究では、下流の分類タスクにおいて98%の精度でDELスクリーニングに適したヒトタンパク質を予測する、対比学習に基づくポケット表現モデルErePOCが紹介された。
DNAコード化ライブラリー(DEL)は、スプリットプール合成とDNAタグ付けにより、タンパク質標的に対する数兆種類の分子のハイスループットスクリーニングを可能にする。DEL技術では、科学者らが膨大な数の異なる低分子を合成し、それぞれに独自のDNA「バーコード」を付着させる。これらのDNAバーコード化分子は並行してスクリーニングされ、疾患関連タンパク質に最もよく結合する分子が特定される。しかし、従来DELの構築に用いられてきた化学反応の多くは、繊細なDNAタグにとって過酷すぎて損傷を与える可能性があり、DEL由来の化合物で臨床試験に進んだものや市場に到達したものはごくわずかである。
DNA損傷性反応という限界を克服するため、ベルン主導のチームは2種類の酵素(CoAリガーゼと特別に開発されたN-アシルトランスフェラーゼ)を用いて、バーコードを損傷することなく、穏和な水溶液条件下で120種類以上の多様なDNAバーコード化分子を合成した。研究者らはタンパク質工学を用いて、大型でかさ高いDNAバーコードをすでに保有する分子を処理できるようこれらの酵素を調整し、2つの酵素クラスを組み合わせることで、小さな生産ラインのように機能する複数の反応ステップを順次実行させた。その後のステップでは、酵素反応を古典的な化学的手法と連結し、DNA上で直接DNAコード化ライブラリーを構築した。この研究は、スイス国立科学財団(SNSF)のSinergiaプロジェクトの一環として支援され、Nature Catalysisに掲載された。
「酵素は自然界の触媒であり、反応を加速し、非常に精密に働き、非常に穏和な条件下で水中において機能する」と、ベルン大学化学・生化学・製薬科学部の教授で本研究の筆頭著者が述べた。2人の共同筆頭著者の1人は、酵素は低分子合成のための多用途ツールとして長年知られ、産業界で広く使用されているが、これまでDNAコード化ライブラリーの構築にはほとんど使用されてこなかったと付け加えた。
もう1つの研究では、ESM-2埋め込みを用いた対比学習に基づくポケット表現モデルErePOCが紹介された。ErePOCは結合ポケットの構造的特徴と機能的特徴の両方を捉え、DEL標的間の共通特性の特定を可能にする。下流の分類タスクにおいて98%の精度を達成し、ErePOCはポケット表現における高い性能を実証した。また、DELスクリーニングに適したヒトタンパク質の予測に適用され、18の機能カテゴリーにわたって濃縮が明らかになった。この研究は、より効果的な標的選択とポケット類似性解析を通じてDELベースの創薬を強化するための枠組みを確立するものである。
酵素ベースのアプローチは、新薬の探索を加速し、基盤となる化学プロセスの資源効率を高める可能性がある。ErePOCは、より効果的な標的選択とポケット類似性解析を通じてDELベースの創薬を強化する枠組みを提供する。