IL1RAPを標的とするADC、ユーイング肉腫および融合遺伝子がんにおいて前臨床での有望性を示す
IL1RAPを標的とする新規抗体薬物複合体（ADC）が、ユーイング肉腫およびその他の融合遺伝子がんに対して強力な前臨床活性を示し、オフターゲット毒性は最小限であった。UBCの研究者らは腫瘍根絶と転移の減少を報告し、臨床試験が計画されている。
ブリティッシュコロンビア大学の研究者らは、IL1RAPを標的とする抗体薬物複合体（ADC） を設計し、ユーイング肉腫およびその他のがん原性融合遺伝子によって駆動される悪性腫瘍の前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を示した。Cancer Discoveryに発表された知見によると、本ADCは確立した腫瘍を根絶し、転移播種を減少させ、良好な安全性プロファイルを示し、初期段階のヒト臨床試験への道を開く。
本ADCは、悪性細胞で選択的に過剰発現するが健康な組織では顕著に存在しない細胞表面抗原であるIL1RAPを利用する。細胞毒性薬剤をIL1RAPを特異的に認識するモノクローナル抗体に結合させることで、本治療法は致死性ペイロードをがん細胞のみに運搬する分子送達システムを作り出し、正常組織を無差別に影響する従来の化学療法とは明確に対照的である。
前臨床モデルにおいて、IL1RAP指向性ADCは、主に小児および若年成人に影響を与える稀で攻撃的な転移性骨がんであるユーイング肉腫の原発腫瘍を除去しただけでなく、転移能も有意に損なわせた。治療効果はユーイング肉腫を超えて広がり、リンパ腫やNTRK遺伝子再構成などのがん原性融合遺伝子を有する他のがんでも強力な抗腫瘍活性が観察され、このアプローチの広範な適用可能性が強調された。
本ADCの安全性プロファイルは重要な進歩である。IL1RAP発現が主に腫瘍細胞に限定されているため、オフターゲット毒性が最小限に抑えられる。設計は、全身循環中に細胞毒性薬剤を不活性に保ち、IL1RAP発現がん細胞への内在化時にのみ完全な効力を発揮する最適化されたリンカー-ペイロードシステムを採用している。
IL1RAPは、転移中に血流中でのがん細胞の生存を促進する保護シールドとして機能し、悪性細胞が酸化ストレス、せん断力、免疫監視に耐えるのを助ける。この適応機構を治療上の脆弱性に変えることで、本研究はIL1RAPの転移における役割を解明した以前の基礎研究に基づいている。
包括的な前臨床毒性および有効性データがアプローチを検証したことで、研究者らは患者における安全性、投与量、治療域を確認するための初期段階ヒト臨床試験を準備している。ADV581-DXdやADV101を含むADC分子は、AdvesyaおよびDualityBioとの産業共同研究を通じて開発され、学術研究とバイオテクノロジー革新の融合を際立たせている。