L'ADC ciblant IL1RAP montre des promesses précliniques dans le sarcome d'Ewing et les cancers à fusion
Un nouveau conjugué anticorps-médicament ciblant IL1RAP a montré une activité préclinique puissante contre le sarcome d'Ewing et d'autres cancers à fusion, avec une toxicité hors cible minimale. Des chercheurs de l'UBC rapportent l'éradication tumorale et une réduction des métastases, et des essais cliniques sont en cours de planification.
Des chercheurs de l'Université de la Colombie-Britannique ont conçu un conjugué anticorps-médicament (ADC) ciblant IL1RAP qui démontre une activité antitumorale puissante dans des modèles précliniques du sarcome d'Ewing et d'autres tumeurs malignes entraînées par des fusions oncogènes. Les résultats, publiés dans Cancer Discovery, montrent que l'ADC éradique les tumeurs établies, réduit la dissémination métastatique et présente un profil de sécurité favorable, ouvrant la voie à des essais humains de phase précoce.
L'ADC exploite IL1RAP, un antigène de surface cellulaire surexprimé de manière sélective sur les cellules malignes mais remarquablement absent des tissus sains. En conjuguant des agents cytotoxiques à des anticorps monoclonaux qui reconnaissent spécifiquement IL1RAP, la thérapie crée un système de délivrance moléculaire qui transporte des charges létales exclusivement vers les cellules cancéreuses, contrastant nettement avec les chimiothérapies conventionnelles qui affectent indistinctement les tissus normaux.
Dans les modèles précliniques, l'ADC dirigé contre IL1RAP a non seulement éliminé les tumeurs primaires du sarcome d'Ewing — un cancer osseux rare et agressivement métastatique touchant principalement les enfants et les jeunes adultes — mais a également significativement entravé la capacité métastatique. Les bénéfices thérapeutiques se sont étendus au-delà du sarcome d'Ewing, avec une activité antitumorale puissante observée dans le lymphome et d'autres cancers porteurs de fusions oncogènes telles que les réarrangements du gène NTRK, soulignant la large applicabilité de l'approche.
Le profil de sécurité de l'ADC est une avancée clé. Parce que l'expression d'IL1RAP est largement restreinte aux cellules tumorales, la toxicité hors cible est minimisée. La conception utilise un système lieur-payload optimisé qui maintient l'agent cytotoxique inactif pendant la circulation systémique, ne libérant toute sa puissance qu'après internalisation dans les cellules cancéreuses exprimant IL1RAP.
IL1RAP agit comme un bouclier protecteur qui facilite la survie des cellules cancéreuses dans la circulation sanguine pendant la métastase, aidant les cellules malignes à supporter le stress oxydatif, les forces de cisaillement et la surveillance immunitaire. En transformant ce mécanisme adaptatif en une vulnérabilité thérapeutique, la recherche s'appuie sur des études fondamentales antérieures élucidant le rôle d'IL1RAP dans la métastase.
Avec des données complètes de toxicologie préclinique et d'efficacité validant désormais l'approche, les investigateurs préparent des essais humains de phase précoce pour confirmer la sécurité, le dosage et la fenêtre thérapeutique chez les patients. Les molécules ADC, incluant ADV581-DXd et ADV101, ont été développées grâce à des collaborations industrielles avec Advesya et DualityBio, soulignant la fusion de l'innovation académique et biotechnologique.