IL1RAP 표적 항체-약물 접합체(ADC), 유잉육종 및 융합 유전자 기반 암에서 전임상 가능성 입증
IL1RAP을 표적으로 하는 새로운 항체-약물 접합체(ADC)가 유잉육종 및 기타 융합 유전자 기반 암에 대해 강력한 전임상 활성을 보였으며, 비표적 독성이 거의 없었다. UBC 연구진은 종양 박멸 및 전이 감소를 보고했으며, 임상 시험이 계획되고 있다.
브리티시컬럼비아대학교(UBC) 연구진은 IL1RAP을 표적으로 하는 **항체-약물 접합체(ADC)**를 설계했으며, 이는 유잉육종 및 종양 유발 융합 유전자에 의해 발생하는 다른 악성 종양의 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 보였다. Cancer Discovery에 발표된 연구 결과는 ADC가 확립된 종양을 제거하고, 전이 확산을 감소시키며, 유리한 안전성 프로파일을 나타내어 초기 단계 인간 임상시험을 위한 길을 열었다.
ADC는 악성 세포에 선택적으로 과발현되지만 정상 조직에는 현저히 발현되지 않는 세포 표면 항원인 IL1RAP을 활용한다. 세포독성제를 IL1RAP을 특이적으로 인식하는 단일클론항체에 접합함으로써, 이 치료법은 정상 조직을 무차별적으로 공격하는 기존 화학요법과는 달리 치명적 약물을 암세포에만 전달하는 분자 전달 시스템을 만든다.
전임상 모델에서 IL1RAP 지향 ADC는 주로 소아 및 청년층에 발생하는 드물고 공격적으로 전이되는 골암인 유잉육종의 원발 종양을 제거했을 뿐만 아니라 전이 능력을 크게 저하시켰다. 치료 효과는 유잉육종을 넘어 림프종 및 NTRK 유전자 재배열과 같은 종양 유발 융합 유전자를 가진 다른 암에서도 강력한 항종양 활성이 관찰되어, 이 접근법의 광범위한 적용 가능성을 강조했다.
ADC의 안전성 프로파일은 주요 발전 사항이다. IL1RAP 발현이 대부분 종양 세포에 국한되기 때문에 비표적 독성이 최소화된다. 이 설계는 최적화된 링커-페이로드 시스템을 사용하여 세포독성제가 전신 순환 중에는 비활성 상태를 유지하고, IL1RAP을 발현하는 암세포 내부로 내재화된 후에야 완전한 효능을 발휘하도록 한다.
IL1RAP는 전이 중 혈류 내에서 암세포의 생존을 촉진하는 보호막 역할을 하여, 악성 세포가 산화 스트레스, 전단력 및 면역 감시를 견디도록 돕는다. 이러한 적응 메커니즘을 치료 취약점으로 전환함으로써, 이 연구는 전이에서 IL1RAP의 역할을 밝힌 초기 기초 연구를 바탕으로 구축되었다.
포괄적인 전임상 독성 및 효능 데이터가 접근법을 검증함에 따라, 연구자들은 환자에서 안전성, 용량 및 치료 창을 확인하기 위한 초기 단계 인간 임상시험을 준비하고 있다. ADV581-DXd 및 ADV101을 포함한 ADC 분자는 Advesya 및 DualityBio와의 산업 협력을 통해 개발되어, 학계와 생명공학 혁신의 융합을 강조한다.