靶向IL1RAP的ADC在尤文肉瘤及融合驱动型癌症中显示临床前潜力

不列颠哥伦比亚大学的研究人员设计了一种靶向IL1RAP的抗体偶联药物（ADC），在尤文肉瘤及其他由致癌融合驱动的恶性肿瘤的临床前模型中显示出强效抗肿瘤活性。该研究发表于《癌症发现》，显示该ADC可根除已形成的肿瘤、减少转移扩散，并具有良好的安全性特征，为早期人体试验铺平了道路。

该ADC利用了IL1RAP这一在恶性细胞上选择性高表达、但在健康组织中显著缺失的细胞表面抗原。通过将细胞毒性药物与特异性识别IL1RAP的单克隆抗体偶联，该疗法创建了一种分子递送系统，将致命载荷仅运送到癌细胞，这与传统化疗无差别影响正常组织形成鲜明对比。

在临床前模型中，靶向IL1RAP的ADC不仅消除了原发性尤文肉瘤肿瘤——一种主要影响儿童和年轻人的罕见、高度转移性骨癌——而且显著削弱了转移能力。治疗效果不仅限于尤文肉瘤，在淋巴瘤及其他携带致癌融合（如NTRK基因重排）的癌症中也观察到强效抗肿瘤活性，突显了该方法的广泛适用性。

该ADC的安全性特征是一项关键进展。由于IL1RAP的表达主要限于肿瘤细胞，脱靶毒性被最小化。该设计采用优化的连接子-载荷系统，在全身循环期间保持细胞毒性药物失活，仅在进入表达IL1RAP的癌细胞内部后才释放全部效力。

IL1RAP作为一种保护性屏障，在转移过程中帮助癌细胞在血流中存活，帮助恶性细胞承受氧化应激、剪切力和免疫监视。通过将这种适应机制转化为治疗弱点，该研究建立在早期阐明IL1RAP在转移中作用的基础研究之上。

凭借全面的临床前毒理学和疗效数据验证了该方法的可行性，研究人员正在准备早期人体试验，以确认安全性、剂量和治疗窗口。包括ADV581-DXd和ADV101在内的ADC分子是通过与Advesya和DualityBio的行业合作开发的，凸显了学术与生物技术创新的融合。