画像解析でインフルエンザ転写のボトルネックを解明、宿主標的抗ウイルス薬が広域スペクトルの希望を提供
新しい画像解析により、ほとんどのインフルエンザ感染が転写エラーで失敗することが明らかになった。一方、宿主標的抗ウイルス薬は細胞機構を妨害することで耐性を回避することを目指している。Cell Systems誌に発表されたこれらの知見は、ウイルス脅威の予測と広域スペクトル薬剤開発の新たな道を示している。
初めて科学者たちは、ヒト気道上皮細胞内でのインフルエンザウイルスの全生命周期を追跡し、ほとんどの感染がウイルス遺伝物質の読み取り、すなわち転写のエラーにより失敗することを明らかにした。この研究はCell Systems誌に掲載された。この発見はウイルス複製プロセスにおける脆弱な段階にスポットライトを当てる一方、別の研究では宿主標的型戦略を探求し、従来の治療法で見られる急速な薬剤耐性を克服できる広域スペクトル抗ウイルス薬の創出を目指している。
Hubrecht Instituteの研究者らは、VISUNと呼ばれる手法を開発した。これは個々のウイルスRNA分子に蛍光タグを付着させ、細胞内を移動する明るいスポットとして顕微鏡下で観察できるようにするものである。Cleversグループと協力し、彼らはヒト気道オルガノイド（実験室で培養されたミニチュア気道組織）でのインフルエンザAウイルス（IAV）感染を研究した。チームは、ごく一部のウイルス粒子のみが新しいウイルスを産生するために必要なすべてのステップを正常に完了することを観察した。多くの感染は停滞し、最大のボトルネックはウイルス転写で発生した。「感染の初期段階でこれがうまくいかないと、感染成功の可能性は大幅に低下する」と研究者らは指摘している。
この新たに可視化された弱点は、新しい抗ウイルス薬の開発や既存薬の改良に役立つ可能性がある。現在、200以上のウイルスがヒトに疾患を引き起こすことが知られているが、承認された抗ウイルス薬で治療可能なウイルス感染は約10種類に過ぎない。従来の直接作用型抗ウイルス薬はウイルスタンパク質を標的とするが、ウイルスは高い突然変異率と急速な複製により迅速に耐性を獲得できる。新薬の開発には通常8〜12年かかり、20億ドル以上の費用がかかるが、効果が持続する保証はない。
スタンフォード大学の研究者らが追求する別のアプローチは、ウイルスが複製のために乗っ取る宿主細胞機構を標的にすることである。ウイルスは細胞内酵素に依存する偏性寄生虫であるため、これらの宿主因子を妨害することでウイルス自体を直接攻撃せずに感染を阻止でき、ウイルスが耐性を獲得するのをより困難にする。この宿主指向型戦略は、複数のウイルス科に対して有効な単一の広域スペクトル薬を生み出す可能性があり、将来のパンデミックにおける重要なギャップに対処できる。
Hubrechtチームはまた、Erasmus MCのRon Fouchierグループとの協力のもと、動物から分離されたウイルスを含む広範囲のインフルエンザ変異株を用いてVISUNを検証した。このプラットフォームは、動物ウイルスがヒトに感染する可能性があるかどうかを評価するために使用でき、将来の脅威の予測に貢献する。これらの進歩は、より強固な抗ウイルス療法を設計するために、ウイルスライフサイクルのボトルネックと宿主-ウイルス相互作用を理解することの重要性を強調している。