Bildgebung zeigt Engpass bei der Grippe-Transkription, Wirt-zielende Virostatika bieten Hoffnung auf breites Wirkspektrum
Neue Bildgebung zeigt, dass die meisten Grippeinfektionen aufgrund von Transkriptionsfehlern fehlschlagen, während wirt-zielende Virostatika darauf abzielen, Resistenzen durch Eingriffe in die zelluläre Maschinerie zu umgehen. Die in Cell Systems veröffentlichten Ergebnisse weisen auf neue Wege hin, virale Bedrohungen vorherzusagen und Breitbandmedikamente zu entwickeln.
Zum ersten Mal haben Wissenschaftler das Influenzavirus während seines gesamten Lebenszyklus in menschlichen Atemwegszellen verfolgt und herausgefunden, dass die meisten Infektionen aufgrund von Fehlern beim Ablesen des viralen Erbguts, der Transkription, fehlschlagen, so eine in Cell Systems veröffentlichte Studie. Die Ergebnisse beleuchten einen anfälligen Schritt im viralen Replikationsprozess, während separate Forschung eine wirt-zielende Strategie zur Entwicklung von Breitband-Virostatika untersucht, die die schnelle Arzneimittelresistenz überwinden könnten, die bei konventionellen Behandlungen auftritt.
Forscher des Hubrecht Institute entwickelten eine Technik namens VISUN, die eine fluoreszierende Markierung an einzelne virale RNA-Moleküle anbringt, sodass sie unter dem Mikroskop als helle Punkte, die sich durch die Zelle bewegen, beobachtet werden können. In Zusammenarbeit mit der Gruppe von Clevers untersuchten sie die Infektion mit Influenza-A-Virus (IAV) in menschlichen Atemwegsorganoiden—miniaturisiertem Atemwegsgewebe, das in einer Laborschale gezüchtet wurde. Das Team beobachtete, dass nur eine kleine Minderheit der Viruspartikel erfolgreich alle Schritte abschließt, die zur Produktion neuer Viren nötig sind. Viele Infektionen blieben stecken, wobei der größte Engpass bei der viralen Transkription auftrat. „Wenn dies in den frühen Phasen der Infektion schiefgeht, sinkt die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Infektion erheblich“, merkten die Forscher an.
Diese neu sichtbar gewordene Schwachstelle könnte die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente unterstützen und bestehende verbessern. Derzeit sind über 200 Viren bekannt, die beim Menschen Krankheiten verursachen, aber nur etwa 10 Virusinfektionen können mit zugelassenen antiviralen Medikamenten behandelt werden. Traditionelle direkt wirkende Virostatika zielen auf virale Proteine ab, aber Viren können aufgrund ihrer hohen Mutationsraten und schnellen Replikation schnell Resistenzen entwickeln. Die Entwicklung eines neuen Medikaments dauert typischerweise 8 bis 12 Jahre und kostet mehr als 2 Milliarden US-Dollar, ohne Garantie, dass es wirksam bleibt.
Ein alternativer Ansatz, verfolgt von Forschern in Stanford, besteht darin, auf die zelluläre Maschinerie des Wirts abzuzielen, die Viren zur Replikation kapern. Da Viren obligate Parasiten sind, die auf zelluläre Enzyme angewiesen sind, könnte die Störung dieser Wirtsfaktoren die Infektion stoppen, ohne das Virus selbst direkt anzugreifen, was es für das Virus schwieriger macht, Resistenzen zu entwickeln. Diese wirtgerichtete Strategie könnte potenziell ein einziges Breitbandmedikament hervorbringen, das gegen mehrere Virusfamilien wirksam ist und eine kritische Lücke für zukünftige Pandemien schließt.
Das Team des Hubrecht Institute validierte VISUN auch mit einer breiten Palette von Influenzavarianten, darunter Viren, die von Tieren isoliert wurden, in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Ron Fouchier am Erasmus MC. Die Plattform kann verwendet werden, um zu beurteilen, ob ein Tiervirus das Potenzial hat, Menschen zu infizieren, und trägt so zur Vorhersage zukünftiger Bedrohungen bei. Zusammen unterstreichen diese Fortschritte die Bedeutung des Verständnisses von Engpässen im viralen Lebenszyklus und von Wirt-Virus-Interaktionen, um robustere antivirale Therapien zu entwickeln.