BREAKWATER第3相試験、BRAF V600E変異転移性大腸がんでBraftovi 3剤併用レジメンが生存期間を倍増

第3相BREAKWATER試験は、**Braftovi（encorafenib）にErbitux（cetuximab）**を加え、さらに化学療法を併用することで、**BRAF V600E変異転移性大腸がん（mCRC）**患者の生存を有意に改善することを示した。この併用療法は全生存期間（OS）中央値30.3カ月を達成し、ベバシズマブ併用または非併用の標準治療化学療法を受けた対照群の15.1カ月と比較して、死亡リスクを51%低下させた。

本試験は、転移性大腸がん集団の約10%にみられ、歴史的に予後不良と関連してきたBRAF V600E変異を有する未治療患者を対象とした。主要な3剤併用群における死亡のハザード比は0.49であり、明確な臨床的ベネフィットを示した。

Braftoviベースのレジメンでは客観的奏効率（ORR）が有意に改善し、奏効のオッズ比は2.44（P < 0.001）であった。本併用療法は、ベバシズマブ併用または非併用の標準化学療法と比べ、奏効の深さと持続性が高かった。Braftoviベースのレジメンを受けた患者では、無増悪生存期間（PFS）において統計学的に有意かつ臨床的に意味のある改善が認められ、3剤併用群は12.8カ月、標準化学療法は7.1カ月であった。

2026年2月には、mFOLFOX6の代わりにFOLFIRIを化学療法のバックボーンとして用いた本試験コホート3で、良好なトップライン結果が報告された。これらの追加データは、Braftovi/cetuximabという標的治療の中核の有効性を維持しつつ、異なる化学療法基盤を選択できるという重要な柔軟性を腫瘍内科医にもたらす。PFSの改善は、バイアス低減のため独立中央判定により評価された。

本併用療法の安全性プロファイルは、各薬剤について既知のものと整合しており、新たな安全性シグナルは認められなかった。最も一般的なグレード3以上の有害事象には、好中球減少、下痢、末梢神経障害、ざ瘡様皮疹（EGFR関連）、および倦怠感が含まれた。

BRAF V600E変異は右側結腸がんとより頻繁に関連し、右側結腸がんは一般に転帰が不良で、従来のEGFR阻害単独に対する反応性が低い傾向がある。本試験は、右側のBRAF変異腫瘍がBRAF＋EGFRの同時阻害から利益を得ることを裏付けるものである。

BRAF変異は転移性大腸がんの約8%〜12%に認められる。V600E変異は最も一般的であり、短い生存期間や従来型化学療法への反応低下など、より不良な予後と関連する。大腸がんは世界で3番目に多いがんであり、がん関連死亡の原因としては2番目に多い。約20%の患者はすでに病勢が広がった後に診断され、早期に診断された患者のうち最大半数が最終的に転移性疾患を発症する。

BREAKWATER試験は、転移性疾患に対する前治療歴のない患者を登録した。主な組み入れ基準は、BRAF V600E変異の確定と、未治療の転移性大腸がんであった。主な除外基準には、転移性疾患に対する既治療の全身療法およびコントロール不良の中枢神経系（CNS）転移が含まれた。参加者は全員、併用化学療法の適切な候補と判断された。

現在、Braftoviは、腫瘍奏効率に基づき、既治療歴のないBRAF V600E転移性大腸がんに対して、ErbituxおよびmFOLFOX6との併用で迅速承認（accelerated approval）を受けている。継続承認は、長期的な臨床ベネフィットの確認に依存する。