Des peptides stabilisés chimiquement ciblent des moteurs cancéreux jusqu’ici « indroguables »

Des chercheurs de l’University of Bath ont mis au point une nouvelle technologie qui utilise des bactéries pour construire, stabiliser chimiquement et tester des millions de molécules médicamenteuses potentielles au sein de cellules vivantes, rendant la découverte de nouveaux traitements contre des cancers difficiles à traiter beaucoup plus rapide et plus simple. La technologie s’appuie sur des bactéries pour produire d’immenses bibliothèques de molécules peptidiques et les stabiliser chimiquement (ou les « agrafer », staple) sous des formes définies pendant qu’elles sont testées à l’intérieur de la cellule.

Des scientifiques du Department of Life Sciences de l’université étudient les peptides — de courtes chaînes d’acides aminés, éléments constitutifs des protéines — comme médicaments potentiels contre une famille de moteurs cancéreux notoirement « indroguables » appelée facteurs de transcription. Ces protéines agissent comme des interrupteurs maîtres qui contrôlent l’activité des gènes et sont fréquemment suractivées dans le cancer.

Dans leur dernière étude, publiée dans Cell Chemical Biology, l’équipe a créé un système bactérien dans lequel chaque bactérie produit un peptide différent, ensuite modifié chimiquement à l’intérieur de la cellule vivante. Cette étape chimique agit comme une agrafe moléculaire, verrouillant chaque peptide dans une conformation définie qu’il n’adopterait normalement pas. Point crucial, cette « agrafage » chimique se produit après la synthèse du peptide mais tant qu’il se trouve encore dans la cellule, ce qui permet aux chercheurs de tester directement, dans un contexte biologique, des millions de peptides stabilisés sur le plan structural.

Seules survivent les bactéries qui produisent des peptides à la fois efficaces et non toxiques, ce qui permet d’identifier rapidement les candidats médicaments potentiels les plus prometteurs. En combinant modification chimique et test biologique en une seule étape, l’approche rationalise la découverte de médicaments et laisse la biologie faire le travail difficile.

Comme la chimie a lieu dans des cellules vivantes, l’approche est également plus propre, plus verte et moins coûteuse que la découverte conventionnelle de médicaments peptidiques. Elle évite les solvants toxiques et les procédés chimiques en plusieurs étapes généralement nécessaires pour fabriquer et « agrafer » des peptides en laboratoire. Les méthodes traditionnelles exigent que les peptides soient synthétisés, purifiés, modifiés chimiquement, puis purifiés de nouveau. À l’inverse, les peptides agrafés peuvent être récupérés directement à partir de la cellule en une seule étape simplifiée. Cette simplicité rend aussi l’approche intrinsèquement évolutive : les mêmes processus bactériens utilisés pour la découverte pourraient, en principe, être adaptés à une production et une fabrication de peptides à plus grande échelle.

Les peptides modifiés sont ensuite criblés pour leur activité à l’aide d’une technique mise au point par l’équipe, appelée test Transcription Block Survival (TBS). Dans ce système, les bactéries ne peuvent survivre que si le peptide qu’elles produisent bloque avec succès le facteur de transcription responsable du cancer. En combinant stabilisation chimique des peptides et test TBS, les chercheurs peuvent fabriquer et cribler simultanément des dizaines de millions de variantes différentes de peptides agrafés pour leur capacité à éteindre une cible de facteur de transcription, en une seule expérience.

Comme la survie dépend du blocage réussi de la cible, les peptides agrafés les plus efficaces dominent rapidement la population bactérienne. Dans le même temps, tout peptide instable, inefficace ou toxique est automatiquement éliminé au cours du processus.

L’équipe a utilisé la technologie pour identifier des inhibiteurs peptidiques du facteur de transcription CREB1, suractif dans un large éventail de cancers, dont le cancer colorectal. Elle a montré que ces peptides peuvent pénétrer dans des cellules cancéreuses humaines cultivées en laboratoire, inhiber les voies contrôlées par CREB1 et tuer sélectivement les cellules cancéreuses.

L’équipe a démontré la puissance de la technologie en découvrant des inhibiteurs peptidiques d’un facteur de transcription appelé CREB1, suractif dans un large éventail de cancers, dont le cancer colorectal. Elle a montré que les peptides les plus prometteurs peuvent pénétrer dans des cellules cancéreuses humaines cultivées en laboratoire, inhiber les voies contrôlées par CREB1 et tuer sélectivement les cellules cancéreuses.

La prochaine étape consistera à tester si ces inhibiteurs peptidiques sont efficaces dans des modèles tissulaires plus complexes et dans des études chez l’animal.