Péptidos estabilizados químicamente apuntan a impulsores del cáncer “indrogables”

Investigadores de la University of Bath han desarrollado una nueva tecnología que utiliza bacterias para construir, estabilizar químicamente y probar millones de posibles moléculas terapéuticas dentro de células vivas, lo que hace mucho más rápido y fácil descubrir nuevos tratamientos para cánceres difíciles de tratar. La tecnología emplea bacterias para producir vastas bibliotecas de moléculas peptídicas y estabilizarlas químicamente (o “engraparlas”, staple) en formas definidas mientras se evalúan dentro de la célula.

Científicos del Department of Life Sciences de la universidad investigan los péptidos —cadenas cortas de aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas— como posibles fármacos para una familia de notorios impulsores del cáncer considerados “indrogables”, conocidos como factores de transcripción. Estas proteínas actúan como interruptores maestros que controlan la actividad génica y con frecuencia están hiperactivas en el cáncer.

En su estudio más reciente, publicado en Cell Chemical Biology, el equipo ha creado un sistema bacteriano en el que cada bacteria produce un péptido diferente, que luego se modifica químicamente dentro de la célula viva. Este paso químico actúa como una grapa molecular, fijando cada péptido en una conformación definida que normalmente no adoptaría. De forma crucial, este “engrapado” químico ocurre después de que se fabrica el péptido, pero mientras aún está dentro de la célula, lo que permite a los investigadores probar directamente millones de péptidos estabilizados estructuralmente en un entorno biológico.

Solo sobreviven las bacterias que producen péptidos que son a la vez eficaces y no tóxicos, lo que permite identificar con rapidez los candidatos terapéuticos más prometedores. Al combinar la modificación química y la prueba biológica en un solo paso, el enfoque agiliza el descubrimiento de fármacos y deja que la biología haga el trabajo más difícil.

Dado que la química ocurre dentro de células vivas, el enfoque también es más limpio, más ecológico y más barato que el descubrimiento convencional de fármacos peptídicos. Evita los disolventes tóxicos y los procesos químicos de varios pasos que normalmente se requieren para fabricar y “engrapar” péptidos en el laboratorio. Los métodos tradicionales exigen que los péptidos se produzcan, se purifiquen, se modifiquen químicamente y luego se purifiquen de nuevo. En cambio, los péptidos engrapados pueden recuperarse directamente de la célula en un único paso simplificado. Esta sencillez también hace que el enfoque sea intrínsecamente escalable, ya que, en principio, los mismos procesos bacterianos usados para el descubrimiento podrían adaptarse para una producción y fabricación de péptidos a mayor escala.

Luego, los péptidos modificados se someten a un cribado de actividad mediante una técnica desarrollada por el equipo llamada ensayo Transcription Block Survival (TBS). En este sistema, las bacterias solo pueden sobrevivir si el péptido que producen bloquea con éxito el factor de transcripción que causa el cáncer. Al combinar la estabilización química de péptidos con el ensayo TBS, los investigadores pueden fabricar y cribar simultáneamente decenas de millones de variantes diferentes de péptidos engrapados por su capacidad de apagar un objetivo de factor de transcripción en un solo experimento.

Como la supervivencia depende de un bloqueo exitoso del objetivo, los péptidos engrapados más eficaces dominan rápidamente la población bacteriana. Al mismo tiempo, cualquier péptido inestable, ineficaz o tóxico se elimina automáticamente durante el proceso.

El equipo ha utilizado la tecnología para identificar inhibidores peptídicos del factor de transcripción CREB1, que está hiperactivo en una amplia gama de cánceres, incluido el cáncer colorrectal. Han demostrado que estos péptidos pueden entrar en células de cáncer humano cultivadas en el laboratorio, apagar las vías controladas por CREB1 y matar selectivamente las células cancerosas.

El equipo demostró la potencia de la tecnología al descubrir inhibidores peptídicos de un factor de transcripción llamado CREB1, que está hiperactivo en una amplia gama de cánceres, incluido el cáncer colorrectal. Mostraron que los péptidos más prometedores pueden entrar en células de cáncer humano cultivadas en el laboratorio, apagar las vías controladas por CREB1 y matar selectivamente las células cancerosas.

El siguiente paso será evaluar si estos inhibidores peptídicos son eficaces en modelos tisulares más complejos y en estudios en animales.