L’Université de Bath développe une plateforme bactérienne pour la découverte de peptides thérapeutiques « stapled »

Des chercheurs de l’Université de Bath ont mis au point un nouveau système qui utilise des bactéries pour produire, stabiliser chimiquement et tester des millions de molécules peptidiques à l’intérieur de cellules vivantes dans un processus unique et rationalisé. Publiée dans Cell Chemical Biology, cette approche vise à offrir une méthode plus rapide, plus propre et plus facilement extensible pour identifier des thérapies potentielles ciblant des protéines qui résistent depuis longtemps au développement conventionnel de médicaments.

Les thérapeutiques peptidiques suscitent un intérêt croissant, avec plus de 80 médicaments peptidiques déjà sur le marché et plusieurs centaines d’autres en développement clinique et préclinique. Le marché mondial des thérapeutiques à base de peptides devrait atteindre 68,83 milliards de dollars d’ici 2028. Malgré leur potentiel, les peptides sont souvent structurellement flexibles, facilement dégradés par les enzymes de l’organisme et peuvent avoir des difficultés à pénétrer dans les cellules, ce qui limite leur stabilité et leur efficacité en tant que médicaments.

Une stratégie pour surmonter ces difficultés est le « stapling » des peptides, une technique qui verrouille chimiquement les peptides dans une conformation stable. Dans le système de Bath, les peptides « stapled » sont produits directement à l’intérieur de cellules bactériennes vivantes, plutôt que d’être synthétisés puis modifiés chimiquement a posteriori. Le système utilise des bibliothèques codées génétiquement, chaque cellule produisant une séquence unique, ainsi que de petites molécules bis-alkylantes qui traversent la membrane bactérienne et réagissent avec des paires de résidus cystéine intégrés dans les peptides, formant l’agrafe chimique et cyclisant la molécule à l’intérieur de la cellule vivante.

Cette approche permet de générer simultanément des millions de molécules candidates à l’intérieur des bactéries, réduisant la nécessité d’étapes complexes et multiples de synthèse et de purification qui ralentissent traditionnellement le développement des médicaments peptidiques. Selon les chercheurs, la biologie sélectionne effectivement à la fois la séquence peptidique et la géométrie de contrainte optimale au même moment.

L’étape de criblage utilise le test de survie par blocage de la transcription (Transcription Block Survival, TBS), qui relie directement l’activité du peptide à la survie bactérienne. Dans cette configuration, les bactéries sont modifiées de sorte qu’un facteur de transcription bloque l’expression d’un gène essentiel. Si le facteur de transcription est actif, la cellule ne peut pas croître ; mais si un peptide bloque avec succès le facteur de transcription, le blocage est levé et la cellule survit.

Selon les chercheurs, le test TBS élimine automatiquement les séquences instables, non spécifiques, toxiques ou faiblement exprimées. Seuls les peptides stables, fonctionnels et capables d’interagir de manière sélective avec la cible à l’intérieur de la cellule sont enrichis par la survie lors du criblage.