La Universidad de Bath desarrolla una plataforma bacteriana para el descubrimiento de péptidos engrapados como fármacos

Investigadores de la Universidad de Bath han desarrollado un nuevo sistema que utiliza bacterias para producir, estabilizar químicamente y probar millones de moléculas peptídicas dentro de células vivas en un único proceso optimizado. Publicado en Cell Chemical Biology, el enfoque está diseñado para proporcionar una forma más rápida, limpia y escalable de identificar posibles terapias para proteínas que durante mucho tiempo han resistido el desarrollo farmacológico convencional.

Los péptidos terapéuticos están experimentando un aumento de interés, con más de 80 fármacos peptídicos ya en el mercado y cientos más en desarrollo clínico y preclínico. Se espera que el mercado global de terapias basadas en péptidos crezca hasta los 68.830 millones de dólares en 2028. A pesar de su promesa, los péptidos suelen ser estructuralmente flexibles, se degradan fácilmente por las enzimas del organismo y pueden tener dificultades para entrar en las células, lo que limita su estabilidad y eficacia como fármacos.

Una estrategia para superar estos desafíos es el engrapado de péptidos, una técnica que fija químicamente los péptidos en una forma estable. En el sistema de Bath, los péptidos engrapados se producen directamente dentro de células bacterianas vivas, en lugar de sintetizarse y luego engrapares químicamente después. El sistema utiliza bibliotecas genéticamente codificadas, donde cada célula produce una secuencia única, y pequeñas moléculas bis-alquilantes que atraviesan la membrana bacteriana y reaccionan con pares de residuos de cisteína diseñados en los péptidos, formando el grapado y ciclizando la molécula dentro de la célula viva.

Este enfoque permite generar millones de moléculas candidatas simultáneamente dentro de las bacterias, reduciendo la necesidad de síntesis y purificación complejas y de múltiples pasos que tradicionalmente ralentizan el desarrollo de fármacos peptídicos. Los investigadores señalaron que la biología selecciona eficazmente tanto la secuencia peptídica como la geometría de restricción óptima al mismo tiempo.

La etapa de cribado utiliza el ensayo de Supervivencia por Bloqueo de la Transcripción (TBS), que vincula directamente la actividad peptídica con la supervivencia bacteriana. En esta configuración, las bacterias se modifican genéticamente para que un factor de transcripción bloquee la expresión de un gen esencial. Si el factor de transcripción está activo, la célula no puede crecer, pero si un péptido bloquea con éxito el factor de transcripción, el bloqueo se levanta y la célula sobrevive.

Según los investigadores, el ensayo TBS filtra automáticamente las secuencias que son inestables, inespecíficas, tóxicas o mal expresadas. Solo los péptidos que son estables, funcionales y capaces de interactuar selectivamente con la diana dentro de la célula se enriquecen mediante la supervivencia en el cribado.