バース大学、ステープルドペプチド創薬向け細菌プラットフォームを開発

バース大学の研究チームは、細菌を用いて、生きた細胞内で数百万種のペプチド分子を産生し、化学的に安定化し、評価する新たなシステムを開発した。Cell Chemical Biologyに掲載されたこの手法は、従来の創薬では長らく攻略が難しかったタンパク質に対する治療候補を、より迅速で、よりクリーンかつ、より高い拡張性をもって特定することを目的としている。

ペプチド医薬への関心は急速に高まっており、すでに80種類超のペプチド医薬品が市場に投入され、さらに数百種類が臨床・前臨床開発段階にある。ペプチドベース治療薬の世界市場は、2028年までに688.3億ドルへ拡大すると見込まれている。有望である一方で、ペプチドはしばしば構造的に柔軟で、体内の酵素によって分解されやすく、また細胞内に入りにくいことから、薬剤としての安定性と有効性が制限されることがある。

こうした課題を克服する戦略の1つがペプチドステープリングであり、これはペプチドを化学的に安定な形状へ固定する技術である。バース大学のシステムでは、ステープルドペプチドは合成後に化学的ステープリングを施すのではなく、生きた細菌細胞内で直接産生される。このシステムは、各細胞が固有の配列を産生する遺伝子コード化ライブラリーと、細菌膜を通過してペプチドに組み込まれた一対のシステイン残基と反応する小型のbis-alkylating分子を用いることで、ステープルを形成し、生きた細胞内で分子を環化させる。

このアプローチにより、細菌内で数百万の候補分子を同時に作製でき、従来ペプチド創薬を遅らせてきた複雑な多段階合成や精製の必要性を低減できる。研究チームによれば、この生物学的システムは、ペプチド配列と最適な拘束ジオメトリーの双方を実質的に同時に選択する。

スクリーニング段階では、Transcription Block Survival (TBS) assayを用い、ペプチド活性を細菌の生存に直接結び付ける。この設定では、転写因子が必須遺伝子の発現を遮断するよう細菌が改変されている。転写因子が活性化している場合、細胞は増殖できないが、ペプチドが転写因子の働きをうまく阻害すると、その遮断が解除され、細胞は生存する。

研究チームによれば、TBS assayは不安定、非特異的、有毒、あるいは発現不良の配列を自動的に除外する。スクリーニングでは、細胞内で安定で機能的であり、標的に選択的に結合できるペプチドのみが、生存を通じて濃縮される。