Universidade de Bath desenvolve plataforma bacteriana para descoberta de fármacos com peptídeos stapled

Pesquisadores da Universidade de Bath desenvolveram um novo sistema que usa bactérias para produzir, estabilizar quimicamente e testar milhões de moléculas peptídicas dentro de células vivas em um único processo simplificado. Publicada na Cell Chemical Biology, a abordagem foi concebida para oferecer uma forma mais rápida, mais limpa e mais escalável de identificar terapias potenciais para proteínas que há muito resistem ao desenvolvimento convencional de fármacos.

As terapias com peptídeos vêm despertando interesse crescente, com mais de 80 fármacos peptídicos já no mercado e centenas de outros em desenvolvimento clínico e pré-clínico. Espera-se que o mercado global de terapêuticas baseadas em peptídeos cresça para US$ 68,83 bilhões até 2028. Apesar de seu potencial, os peptídeos costumam ser estruturalmente flexíveis, facilmente degradados por enzimas no organismo e podem ter dificuldade para entrar nas células, o que limita sua estabilidade e eficácia como medicamentos.

Uma estratégia para superar esses desafios é o peptide stapling, uma técnica que bloqueia quimicamente os peptídeos em uma conformação estável. No sistema de Bath, os peptídeos stapled são produzidos diretamente dentro de células bacterianas vivas, em vez de serem sintetizados e depois submetidos ao stapling químico. O sistema usa bibliotecas codificadas geneticamente, com cada célula produzindo uma sequência única, e pequenas moléculas bis-alquilantes que atravessam a membrana bacteriana e reagem com pares de resíduos de cisteína inseridos por engenharia nos peptídeos, formando o staple e ciclizando a molécula dentro da célula viva.

Essa abordagem permite que milhões de moléculas candidatas sejam geradas simultaneamente dentro das bactérias, reduzindo a necessidade de síntese e purificação complexas e em várias etapas que tradicionalmente retardam o desenvolvimento de fármacos peptídicos. Os pesquisadores afirmaram que a biologia efetivamente seleciona ao mesmo tempo tanto a sequência do peptídeo quanto a geometria ideal da restrição.

A etapa de triagem usa o ensaio Transcription Block Survival (TBS), que relaciona diretamente a atividade do peptídeo à sobrevivência bacteriana. Nessa configuração, as bactérias são modificadas por engenharia para que um fator de transcrição bloqueie a expressão de um gene essencial. Se o fator de transcrição estiver ativo, a célula não consegue crescer; mas, se um peptídeo bloquear com sucesso o fator de transcrição, o bloqueio é removido e a célula sobrevive.

Segundo os pesquisadores, o ensaio TBS filtra automaticamente sequências que são instáveis, inespecíficas, tóxicas ou pouco expressas. Apenas peptídeos estáveis, funcionais e capazes de interagir seletivamente com o alvo dentro da célula são enriquecidos pela sobrevivência na triagem.