Avances en la terapia con células CAR-T: sistemas de control remoto y aplicaciones en glioblastoma

Investigadores han diseñado una célula CAR-T que puede desactivarse rápidamente bajo demanda, abordando los efectos secundarios graves y a veces letales asociados con esta terapia. El nuevo sistema, del cual se informó en Nature Chemical Biology, demuestra tanto eficacia como capacidad de control en modelos de cáncer en ratones.

El tratamiento consiste en recolectar las propias células T del paciente de su sangre mediante un procedimiento de leucoféresis. Estas células se envían luego a un laboratorio especializado para producir receptores de antígenos quiméricos (CAR) en su superficie. Estos receptores ayudan a las células T a identificar proteínas que se encuentran específicamente en la superficie de las células cancerosas. Una vez modificadas, las células T se multiplican y se infunden de nuevo en el torrente sanguíneo del paciente. Dentro del cuerpo, estas células CAR-T localizan y destruyen las células cancerosas y, en algunos casos, continúan multiplicándose para proporcionar una respuesta inmunitaria a largo plazo.

La nueva célula CAR-T controlada remotamente cuenta con un «interruptor de apagado regulado por fármacos PPI CAR» (DROP-CAR) que coloca el interruptor en el exterior de la célula. El componente de señalización del CAR dentro de la célula está vinculado a una tira de proteína en el exterior de la célula. Esa tira lleva en su punta un dominio humano diseñado computacionalmente conocido como dmLD3 que se une a una proteína llamada BCL-2 con una afinidad muy alta. El anticuerpo del CAR que detecta el cáncer lleva en su extremo final la parte de BCL-2 reconocida por dmLD3.

Manteniéndose unido por esta interacción espontánea proteína-proteína, el CAR permanece intacto y funcional hasta que el venetoclax interrumpe esa interacción. En ese punto, los dominios dmLD3 y BCL-2 se desenganchan y el CAR se deshace, desactivando la célula CAR-T. Cuando se retira el venetoclax, el CAR se vuelve a ensamblar y las células CAR-T vuelven a eliminar células cancerosas. A diferencia de los diseños anteriores de CAR controlables, el sistema utiliza únicamente componentes proteicos humanos y un fármaco clínicamente aprobado y no inmunosupresor para interrumpir directamente la unión de las células CAR-T a las células tumorales.

La terapia con células CAR-T ha mostrado resultados impresionantes en el tratamiento de ciertos tipos de leucemia, linfoma y mieloma múltiple, particularmente en pacientes cuyo cáncer ha recaído tras múltiples líneas de tratamiento. La mayoría de los pacientes que recibieron esta terapia han logrado una remisión a largo plazo. Un estudio de 2025 muestra que la terapia con células CAR-T está aprobada para el tratamiento de cánceres de sangre específicos, principalmente en casos de recaída o resistentes al tratamiento.

A pesar de su promesa en cánceres de sangre, las células CAR-T han fracasado en gran medida contra los tumores sólidos. El glioblastoma, el tumor cerebral primario más agresivo, ejemplifica las barreras a las que se enfrenta la inmunoterapia celular, incluyendo una profunda heterogeneidad intratumoral, el escape antigénico, un microambiente tumoral altamente inmunosupresor y las limitaciones anatómicas impuestas por la barrera hematoencefálica. En conjunto, estas características limitan el tráfico, la persistencia y la actividad antitumoral sostenida de las células CAR-T en el sistema nervioso central.

El glioblastoma representa aproximadamente el 14,5% de todos los tumores del sistema nervioso central y casi el 48,6% de las neoplasias malignas del SNC. A pesar de los continuos avances en las estrategias de tratamiento quirúrgico y adyuvante, el pronóstico de los pacientes con glioblastoma sigue siendo extremadamente pobre, con una mediana de supervivencia global de aproximadamente 15 meses. El manejo estándar actual, que consiste en la resección quirúrgica máxima segura seguida de radioterapia y quimioterapia con temozolomida, proporciona solo un modesto beneficio de supervivencia y rara vez es curativo.

Las estrategias de ingeniería de CAR-T de próxima generación para combatir esto incluyen diseños multi-antígeno para abordar la heterogeneidad tumoral, células CAR-T «blindadas» capaces de suministrar citoquinas para remodelar el microambiente tumoral, y construcciones resistentes a los puntos de control para contrarrestar el agotamiento funcional de las células T. La investigación se centra ahora en optimizar estas plataformas mediante sistemas inteligentes de administración y regímenes de combinación con otras modalidades de tratamiento.

Al igual que cualquier tratamiento contra el cáncer, la terapia con células CAR-T también tiene varios efectos secundarios potenciales. El efecto secundario más común es el síndrome de liberación de citoquinas (SLC). Esto ocurre cuando las células CAR-T se multiplican muy rápidamente y liberan grandes cantidades de citoquinas en la sangre, lo que puede provocar fiebre, presión arterial baja o dificultad para respirar. En casos graves, el SLC puede conducir a un fallo orgánico sistémico que ponga en peligro la vida. Contar con un «interruptor de apagado» como el sistema DROP-CAR ofrece una forma de gestionar estas toxicidades sin destruir permanentemente las células terapéuticas.