Neue Coumarin-Cyanoacetohydrazid-Hybride zeigen antimykotische Aktivität

Eine neuartige Serie von Coumarin-Cyanoacetohydrazid-Hybriden wurde mithilfe effizienter Strategien synthetisiert, die die nukleophilen und elektrophilen Funktionalitäten des Cyanoacetohydrazid-Grundgerüsts nutzen. Das konzipierte Gerüst umfasste einen am C-4 aminosubstituierten Coumarin-Kern, wodurch unter milden Bedingungen verschiedene fusionierte und heteroannulierte Coumarin-Derivate mit mäßigen bis ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden konnten. Ausgewählte Derivate wurden auf ihre antimykotische Aktivität gegen phytopathogene Pilze untersucht.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Verbindungen 2, 3, 6, 7 und 8 eine bemerkenswerte Hemmwirkung aufwiesen, wobei Verbindung 8 das breiteste antimykotische Spektrum und die höchste Hemmpotenz zeigte, mit Hemmzonen von bis zu 4,00 ± 0,50 mm. Die Bestimmung des IC50 hob die Verbindungen 2 (0,35 mg/mL) und 3 (< 0,63 mg/mL) als die wirksamsten hervor.

Gleichzeitig zeigte das molekulare Docking gegen fünf zentrale Pilzenzyme starke Multi-Target-Bindungsaffinitäten für die Verbindungen 6–8, insbesondere für Verbindung 8, die ΔG-Werte unter -8,982 kcal/mol aufwies. Berechnungen der Dichtefunktionaltheorie ergaben Korrelationen zwischen den Energien der Grenzorbitale, Energielücken, Weichheit, Dipolmomenten und der antimykotischen Leistung und legen nahe, dass ein verringertes ΔE und eine erhöhte Weichheit die biologische Aktivität begünstigen.

Die Strukturen aller neuen Verbindungen wurden durch spektroskopische Analysen einschließlich IR, MS, 1H- und 13C-NMR bestätigt. Diese Ergebnisse identifizieren Verbindung 8 als einen vielversprechenden Breitspektrum-Leitwirkstoff gegen Pilze und liefern Struktur-Aktivitäts-Erkenntnisse für das rationale Design Coumarin-basierter antimykotischer Wirkstoffe.