Drug Hunter 2025年最受欢迎内容揭示行业趋势

Drug Hunter在2025年访问量最高的内容，反映了药物发现界对实用工具的共同需求，以及对新兴趋势的洞察。该平台的教育资源、科学综述与案例研究，凸显了正在重塑该领域的关键进展，包括靶点选择、新治疗模式（modality）以及药物化学策略。

使用最广泛的资源包括实用的PK（药代动力学）计算器，旨在支持药物发现科学家和项目团队的日常需求。PK计算器套件包含：一个单位换算工具，可在µM与ng/mL之间快速转换；一个动物研究需求计算器，用于估算进行PK、疗效或毒理（tox）研究所需的化合物用量；以及一个人体等效剂量估算器，用于在不同临床前体内（in vivo）实验之间对所用剂量进行情境化比较。此外，有关生物等排体（bioisosteric）替换策略以及基础药物化学原理的资源也被科学家大量查阅，这些原理包括配体效率（ligand efficiency）、脂溶性（lipophilicity）、电离状态（ionization state）与结合动力学（binding kinetics）。这些内容帮助研究人员在尽量减少脱靶效应的同时，优化溶解度、渗透性、药代动力学与选择性。

在2025年，靶点选择仍是药物发现成功的首要因素。以强有力的人类遗传学证据、明确的疾病关联以及可操作的治疗假说为基础的项目，更有可能转化为临床获益。随着开发周期延长、竞争压力加剧，谨慎的靶点选择依然是区分不同项目成败的最关键因素之一。

全年中，传统上由生物制剂主导的靶点开始向小分子药物开发开放。这一转变在免疫学领域尤为明显：新的策略使得针对长期以来被认为无法用小分子成药的蛋白实现干预成为可能。IRF5与STAT6等转录因子成为尤其引人注目的机会。多个项目推进了对IRF5的直接抑制或降解研究，为以口服方式调节这一核心炎症调控因子提供了首条可信路径。Kymera的降解剂KT-621推进并公布数据，支持其有望作为dupilumab抗体IL-4/IL-13阻断疗法的口服替代方案；与此同时，直接STAT6抑制剂也在临床前模型中展现出类似生物制剂的疗效。

新治疗模式持续重新定义药物发现的可能性。RIPTACs（regulated induced proximity targeting chimeras）作为诱导近邻药理学（induced-proximity pharmacology）的一个转折点而出现，使作用机制从蛋白降解进一步拓展至依赖疾病情境（disease-context-dependent）的蛋白功能调控。一个关键里程碑来自近期的1/2期数据：首个进入临床的候选药物HLD-0915显示出良好的耐受性与疗效，并促成Johnson & Johnson以30亿美元收购Halda。

在中枢神经系统（CNS）靶向降解剂领域也取得了显著进展。到2025年，已证实具有CNS暴露的口服降解剂从“幻想”走向“现实”。Arvinas口服LRRK2降解剂项目的早期临床读出，使降解剂被视为治疗帕金森病的一种独立且可能改善疾病进程（disease-modifying）的策略。尽管关于潜在肺毒性的疑问仍然存在，但最新数据提示其与传统LRRK2抑制在临床上具有明确的差异化。

RNA靶向也在2025年走到前台。剪接调节剂（splicing modulators）及其他RNA靶向疗法逐步成熟为一种已确立的治疗模式。尽管脊髓性肌萎缩症（SMA）的临床先例奠定了基础，但2025年的叙事进一步扩展，RNA治疗在致病蛋白合成之前的上游环节进行干预。就剪接调节而言，CNS疾病及其他高难度场景受到越来越多关注。

截至2025年12月下旬，FDA批准了44种新疗法，而2024年为50种。在阅读量最高的案例研究中，包含近期获批药物，如新一代三联复方CFTR调节剂Alyftrek（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor）、同类首创（first-in-class）DPP1抑制剂Brinsupri（brensocatib），以及Cobenfy（xanomeline/trospium chloride）——这是数十年来首个具有新作用机制的精神分裂症治疗药物。若干后期与新兴的临床项目也对2025年药物发现格局产生显著影响，包括pan-RAS抑制剂daraxonrasib、口服IL-23R拮抗剂icotrokinra、口服GLP-1R激动剂orforglipron与naperiglipron、OX2R激动剂alixorexton、口服PD-L1大环BMS-986238，以及BTK降解剂bexobrutideg。

药物发现中最清晰的趋势之一，是口服大环化合物（oral macrocycles）的迅速崛起。最受欢迎的10个案例研究中，有5个属于这一类别。曾被视为小众的“超越Ro5”（beyond-Ro5）化学，已演变为一种有意识且强有力的设计策略。如今，大环结构出现在现代药物化学最令人兴奋的一些突破之中：从大环肽口服PD-L1抑制剂与IL-23R拮抗剂，到新一代小分子CFTR调节剂、pan-RAS分子胶（molecular glues），以及潜在同类最佳（best-in-class）的食欲素（orexin）激动剂。它们有望将类似生物制剂的靶点结合能力与小分子递送优势相结合，正在重塑可成药靶点空间。

推动这一转变的关键因素之一，是大环结构能够解决传统小分子难以克服的挑战，包括PD-L1、RAS、IL-23R、CFTR与OX2R等靶蛋白上较大、较浅或高度动态的蛋白表面。构象工程（conformational engineering）、对“变色龙性”（chameleonicity）的理解、非天然氨基酸（non-canonical amino acids）的引入、脂化（lipidation）以及制剂策略等方面的创新，使口服大环药物的可行性不断提高。此外，生物催化（biocatalysis）作为一种有吸引力的策略也脱颖而出：它可减少合成步骤数、实现高立体选择性，并使肽类大环的制造更具成本效益且更绿色。

创新性的PK设计成为2025年药物发现成功的决定性驱动因素之一。在deutivacaftor中进行策略性氘代（deuteration），提高了代谢稳定性并延长了半衰期，从而支持下一代CFTR调节剂复方实现每日一次给药。在vanzacaftor中引入一种不寻常的“双螺环环丙烷-环丙烷”基序，降低了氧化代谢方面的风险。通过提高分子的SMID（smallest maximum intramolecular distance）以限制PXR激活、从而减轻CYP诱导，展示了细微结构特征如何影响全身药物-药物相互作用的潜在风险。

通过引入HSA（human serum albumin）结合基序实现了半衰期延长，BMS-986238即为代表，可显著延长口服大环肽在体内的系统暴露。对于brensocatib，一种可逆共价的酰胺乙腈（amidoacetonitrile）“弹头”（warhead）在精细调控反应性的基础上，使其可通过与催化位点Cys234形成可逆加合物实现对DPP1的持久但可控抑制，同时降低非特异性硫醇反应性。在高分子量BTK降解剂bexobrutideg的设计中，对氢键供体进行分子内屏蔽（intramolecular shielding）增强了渗透性，从而实现稳健的CNS穿透，说明构象控制能够克服以经典理化性质为基础的暴露限制。