Lo más leído de Drug Hunter en 2025 pone en relieve las tendencias del sector

Drug Hunter's contenido más consultado en 2025 reflejó necesidades comunes en toda la comunidad de descubrimiento de fármacos, tanto de herramientas prácticas como de perspectivas sobre tendencias emergentes. Los recursos educativos, las revisiones científicas y los casos de estudio de la plataforma destacaron avances clave en la selección de dianas, las nuevas modalidades y las estrategias de química medicinal que están redefiniendo el campo.

Entre los recursos más utilizados figuraron calculadoras prácticas de PK diseñadas para apoyar las necesidades diarias de los científicos y de los equipos de proyecto en descubrimiento de fármacos. El conjunto de calculadoras de PK incluye una herramienta de conversión de unidades para convertir rápidamente entre µM y ng/mL, una calculadora de requisitos para estudios en animales para estimar las necesidades de material del compuesto para estudios de PK, eficacia o tox, y un estimador de dosis equivalente humana para contextualizar las dosis utilizadas en experimentos preclínicos in vivo. Además, los recursos sobre estrategias de reemplazo bioisostérico y principios básicos de química medicinal, incluida la eficiencia del ligando, la lipofilicidad, el estado de ionización y la cinética de unión, fueron consultados ampliamente por científicos que buscaban optimizar la solubilidad, la permeabilidad, la farmacocinética y la selectividad, minimizando a la vez los efectos fuera de diana.

La selección de dianas siguió siendo primordial para el éxito del descubrimiento de fármacos en 2025. Los programas sustentados en una genética humana sólida, una asociación clara con la enfermedad y una hipótesis terapéutica abordable estaban mejor posicionados para traducirse en beneficio clínico. A medida que los plazos de desarrollo se alargan y la presión competitiva se intensifica, la selección cuidadosa de dianas continúa siendo uno de los factores más decisivos que diferencian a los programas.

A lo largo del año, las dianas tradicionalmente dominadas por biológicos empezaron a abrirse al desarrollo de fármacos de molécula pequeña. Este cambio fue especialmente evidente en inmunología, donde nuevas estrategias permitieron intervenir sobre proteínas que durante mucho tiempo se consideraron imposibles de modular con moléculas pequeñas. Factores de transcripción como IRF5 y STAT6 emergieron como oportunidades particularmente atractivas. Varios programas avanzaron esfuerzos para inhibir o degradar directamente IRF5, aportando la primera vía creíble hacia una modulación oral de un regulador central de la inflamación. El degradador KT-621 de Kymera avanzó con datos que respaldan su potencial como alternativa oral al bloqueo de IL-4/IL-13 basado en anticuerpos mediante dupilumab, mientras que los inhibidores directos de STAT6 también demostraron una eficacia similar a la de los biológicos en modelos preclínicos.

Las nuevas modalidades continuaron redefiniendo lo que es posible en el descubrimiento de fármacos. Los RIPTACs (regulated induced proximity targeting chimeras) surgieron como un punto de inflexión en la farmacología de proximidad inducida, al ir más allá de la degradación de proteínas hacia una modulación de la función proteica dependiente del contexto de la enfermedad. Un hito clave llegó con datos recientes de Fase 1/2 que mostraron la tolerabilidad y la eficacia del primer candidato en llegar a clínica, HLD-0915, lo que condujo a la compra de Halda por 3.000 millones de dólares por parte de Johnson & Johnson.

Se produjeron avances significativos en el ámbito de los degradadores dirigidos al SNC. Para 2025, los degradadores orales con exposición demostrada en el SNC pasaron de ser una fantasía a una realidad. Los primeros resultados clínicos del programa de degradador oral de LRRK2 de Arvinas posicionaron a los degradadores como un enfoque diferenciado y modificador de la enfermedad para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Aunque persisten dudas sobre el potencial de toxicidad pulmonar, datos recientes sugieren una diferenciación clínica clara frente a la inhibición tradicional de LRRK2.

El direccionamiento de RNA también cobró protagonismo en 2025. Los moduladores de splicing y otras terapias dirigidas a RNA maduraron hasta convertirse en una modalidad establecida. Aunque el precedente clínico en SMA sentó las bases, la narrativa se amplió en 2025, con terapias de RNA que intervienen aguas arriba de la síntesis de proteínas causantes de enfermedad. En el caso específico de la modulación del splicing, hubo un énfasis creciente en enfermedades del SNC y otros escenarios complejos.

La FDA aprobó 44 nuevas terapias a finales de diciembre de 2025, en comparación con 50 en 2024. Entre los casos de estudio más leídos se encontraban fármacos aprobados recientemente, incluido el modulador CFTR de triple combinación de nueva generación Alyftrek (vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor), el primer inhibidor de DPP1 de su clase Brinsupri (brensocatib) y Cobenfy (xanomeline/trospium chloride), el primer tratamiento para la esquizofrenia con un mecanismo de acción novedoso en décadas. Varios programas clínicos en fase avanzada y emergentes, incluidos el inhibidor pan-RAS daraxonrasib, el antagonista oral de IL-23R icotrokinra, los agonistas orales de GLP-1R orforglipron y naperiglipron, el agonista de OX2R alixorexton, el macrociclo oral anti-PD-L1 BMS-986238 y el degradador de BTK bexobrutideg, tuvieron un impacto significativo en el panorama del descubrimiento de fármacos en 2025.

Una de las tendencias más claras en el descubrimiento de fármacos fue el rápido auge de los macrociclos orales. Cinco de los 10 casos de estudio más populares se encuadraron en esta categoría. Antes considerada de nicho, la química más allá de Ro5 (beyond-Ro5) evolucionó hacia una estrategia de diseño deliberada y potente. Los macrociclos aparecen ahora en algunos de los avances más estimulantes de la química medicinal moderna, desde inhibidores macrocíclicos peptídicos orales de PD-L1 y antagonistas de IL-23R hasta moduladores CFTR de nueva generación de molécula pequeña, pegamentos moleculares pan-RAS y posibles agonistas de orexina de lo mejor de su clase. Su potencial para combinar un acoplamiento a la diana similar al de los biológicos con las ventajas de administración propias de las moléculas pequeñas está redefiniendo el espacio de dianas abordables.

Un impulsor clave de este cambio es la capacidad de los macrociclos para abordar retos que las moléculas pequeñas tradicionales tienen dificultades para superar, incluidas superficies proteicas grandes, poco profundas o altamente dinámicas como PD-L1, RAS, IL-23R, CFTR y OX2R. Las innovaciones en ingeniería conformacional, la comprensión de la camaleonicidad, la incorporación de aminoácidos no canónicos, la lipidación y las estrategias de formulación hacen que los fármacos macrocíclicos orales sean cada vez más viables. Además, la biocatálisis surgió como una estrategia atractiva al reducir el número de etapas, aportar alta estereoselectividad y permitir una fabricación más rentable y más ecológica de macrociclos peptídicos.

El diseño innovador de PK surgió como un impulsor definitorio del éxito en descubrimiento de fármacos en 2025. La deuteración estratégica en deutivacaftor mejoró la estabilidad metabólica y prolongó la semivida, apoyando la dosificación una vez al día de combinaciones de moduladores CFTR de nueva generación. La incorporación de un motivo inusual de doble espiro-ciclopropilo-ciclopropilo en vanzacaftor redujo una susceptibilidad al metabolismo oxidativo. Aumentar el SMID (smallest maximum intramolecular distance) de la molécula para mitigar la inducción de CYP al limitar la activación de PXR mostró cómo características estructurales sutiles pueden influir en el potencial sistémico de interacciones fármaco-fármaco.

La prolongación de la semivida se logró mediante la introducción de motivos de unión a HSA (human serum albumin), como se ejemplifica en BMS-986238, prolongando de forma marcada la exposición sistémica de péptidos macrocíclicos orales. En brensocatib, una cabeza de guerra amidoacetonitrilo covalente reversible con reactividad cuidadosamente ajustada permitió una inhibición sostenida pero controlada de DPP1 al formar un aducto reversible con la Cys234 catalítica, al tiempo que atenuó la reactividad inespecífica con tioles. El apantallamiento intramolecular de donadores de puentes de hidrógeno en el diseño del degradador de BTK de alto peso molecular bexobrutideg mejoró la permeabilidad para permitir una penetración robusta en el SNC, demostrando cómo el control conformacional puede superar limitaciones clásicas basadas en propiedades para la exposición.