癌症中异位NMDAR表达通过抗体成熟触发自身免疫疾病
研究揭示了三阴性乳腺癌中异位NMDA受体表达如何通过抗体成熟触发自身免疫疾病。研究表明NMDAR表达招募B细胞并驱动亲和力成熟，产生能够穿越血脑屏障并引起神经系统症状的抗体，同时限制肿瘤生长。
三阴性乳腺癌中NMDA受体的异位表达已被证明通过种系编码抗体的亲和力成熟直接触发自身免疫疾病，揭示了癌症免疫与神经毒性之间的机制权衡。研究表明，肿瘤内NMDAR表达招募B细胞并驱动其亲和力成熟，产生能够穿越血脑屏障并引起神经系统症状的高亲和力抗体。这种肿瘤生物学与自身免疫之间的联系为副肿瘤综合征和癌症免疫监视提供了新的见解。
该研究验证了三阴性乳腺癌中GluN1和GluN2B NMDAR亚基的异位表达，并使用具有可诱导GluN1-GluN2B NMDAR表达的原位三阴性乳腺癌肿瘤模型进行了建模。NMDAR表达足以诱导B细胞的招募及其亲和力成熟，这与整合的适应性免疫反应一致。重建扩展的肿瘤内B细胞系统发育和低温电子显微镜结构分析表明，亲和力成熟的高突变和类别转换抗体来源于预先存在的种系构型低亲和力抗NMDAR抗体。
不同的成熟抗体靶向特定表位，并在NMDAR氨基末端结构域内诱导构象重排，这预测了它们从抑制到增强的功能效应范围。被动转移NMDAR增强抗体导致健康雌性小鼠自主神经失调并降低癫痫发作阈值，重现了抗NMDA受体脑炎的关键诊断标准。研究人员进一步确定了三阴性乳腺癌患者肿瘤内NMDAR表达与抗NMDAR抗体滴度之间的相关性。
这些发现建立了肿瘤内NMDAR表达、抗体成熟和自身免疫发病之间的直接联系。数据表明，种系编码的抗NMDAR抗体有助于免疫监视，但成熟后也可能触发自身免疫疾病。这揭示了癌症免疫与神经毒性之间的机制权衡，其中限制肿瘤生长的相同免疫反应也可能导致使人衰弱的神经系统症状。
副肿瘤神经系统综合征ANRE（抗NMDA受体脑炎）作为这种连接性的范例，因为肿瘤内NMDAR表达与抗NMDAR抗体的产生相关。NMDAR是由甘氨酸和谷氨酸激活的电压依赖性阳离子通道，由两个GluN1亚基和两个GluN2亚基和/或GluN3亚基组成，在中枢神经系统中介导突触可塑性。ANRE与多种肿瘤类型中NMDAR的表达相关，包括卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌，并与三级淋巴结构中产生的高亲和力抗NMDAR IgG抗体相关。
抗NMDAR体液反应限制肿瘤生长，但也与使人衰弱的神经精神综合征相关，其特征为精神病、自主神经失调和癫痫发作。这些观察结果表明，异位肿瘤神经抗原表达招募种系构型B细胞，这些细胞在三级淋巴结构中经历亲和力成熟，产生能够穿越血脑屏障的高亲和力IgG自身抗体。