세균 조절인자의 새로운 구조적 통찰, 항균제 개발 길을 열다

두 건의 별도 연구가 세균 전사 조절인자의 새로운 구조적 세부 사항을 밝혀내며, 새로운 항균제의 잠재적 표적을 제시했다. 한 연구는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) CcpA에서 이전에 알려지지 않은 리간드 결합 부위를 확인했고, 다른 연구는 대장균(Escherichia coli)과 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)에서 NrdR의 조절 메커니즘을 규명했다.

리보뉴클레오타이드 환원효소(ribonucleotide reductase, RNR)는 리보뉴클레오타이드를 DNA 합성의 기본 구성 요소인 디옥시리보뉴클레오타이드(dNTP)로 전환하는 기본 효소이다. 세균에서 RNR의 제어는 진핵생물에는 없는 전사 조절인자 NrdR에 의해 조정되므로, 항균 전략에 있어 독특하게 선택적인 표적이 된다. 카탈루냐 생명공학연구소(IBEC)와 바르셀로나 분자생물학연구소(IBMB-CSIC)의 다학제 국제 팀이 NrdR 기능의 구조적 및 메커니즘적 기초를 규명했다. NrdR은 세포 내 ATP와 dATP 농도를 감지하고 뉴클레오타이드 의존적 구조 재배열을 겪으며, DNA 결합 가능 상태와 억제 상태 사이를 전환할 수 있다. 연구진은 대장균의 NrdR 단백질을 결정화하고 삼차원 구조를 해석함으로써 이 올리고머 조절인자의 분자적 스냅샷을 제공했다. 다중 각도 광산란 및 원자력 현미경을 포함한 보완 기법이 동적 조립 상태를 확인했다. 주요 단백질 간 인터페이스를 파괴하는 점돌연변이, 전기영동 이동도 분석, 시험관 내 전사 실험을 통한 기능 분석은 ATP와 dATP 결합이 구조적 전환의 중요한 유발 인자임을 확인시켰다. NrdR이 세균에서만 작용하기 때문에 이를 표적으로 삼으면 숙주 세포에 대한 오프타겟 효과 없이 세균 생존을 교란하는 선택적 전략을 제공한다. 이는 세균의 뉴클레오타이드 항상성을 무너뜨리고 일반적인 내성 메커니즘을 우회할 수 있는 새로운 항균제로 이어질 수 있다.

IBEC 세균 감염: 항균 요법 그룹의 책임 연구원인 Eduard Torrents는 '이러한 중앙 조절 허브를 표적으로 삼으면 병원성 세균을 약화시키거나 기존 항생제에 대한 감수성을 회복시켜 증가하는 항균제 내성에 대응하는 유망한 경로를 제공할 수 있다'고 말했다.

별도의 연구에서는 황색포도상구균의 포도당 대사 조절 단백질 A(catabolite control protein A, CcpA)가 약물 표적으로 조사되었다. CcpA는 대사와 병원성을 중앙에서 조절하는 글로벌 전사 인자이다. 이전의 저해제 설계 노력은 폐쇄된 결정 구조와 잘 정의된 리간드 결합 공동의 부재로 인해 방해를 받았다. 연구진은 공동결정화된 전사 인자의 선별된 세트를 구조적 템플릿으로 사용하는 구조 유도 정렬 전략을 적용했다. 이 방법론은 기존의 공동 검출 방법으로는 예측되지 않았던 Sa-CcpA의 추정 리간드 결합 부위를 확인했다. 계통발생학적 분석은 이 예측된 공동 내 잔기가 바실루스목(Bacillales)의 병원성 종 하위 집합에서 보존되어 있음을 보여주어, 진화적으로 제한되고 기능적으로 관련된 영역임을 시사한다. 두 가지 알려진 Sa-CcpA 저해제에 대한 여러 분자 역학 시뮬레이션과 도킹 연구는 이 부위의 안정성을 추가로 뒷받침했다. 이 구조 정보 기반 정렬 접근법은 미래의 합리적 저해제 설계를 지원할 수 있다.