细菌调控因子结构新发现为抗菌药物研发开辟新途径

两项独立研究揭示了细菌转录调控因子的新结构细节，发现了新型抗菌药物的潜在靶点。其中一项研究在金黄色葡萄球菌CcpA中发现了一个此前未知的配体结合位点，另一项研究则阐明了大肠杆菌和铜绿假单胞菌中NrdR的调控机制。

核糖核苷酸还原酶（RNR）是将核糖核苷酸转化为脱氧核糖核苷酸（dNTPs）的基础酶，dNTPs是DNA合成的构建模块。在细菌中，RNR的调控由NrdR负责，这是一种在真核生物中不存在的转录调控因子，因此成为抗菌策略中独特的选择性靶点。来自加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）和巴塞罗那分子生物学研究所（IBMB-CSIC）的一个多学科国际团队阐明了NrdR功能的结构和机制基础。NrdR感知细胞内的ATP和dATP浓度，并发生核苷酸依赖性结构重排，从而在DNA结合状态和抑制状态之间切换。通过结晶大肠杆菌的NrdR蛋白并解析其三维构型，研究人员提供了这一寡聚调控因子的分子快照。包括多角度光散射和原子力显微镜在内的互补技术证实了其动态组装状态。通过破坏关键蛋白-蛋白界面的点突变、电泳迁移率变动分析和体外转录实验的功能分析证实，ATP和dATP结合是结构转变的关键触发因素。由于NrdR仅在细菌中发挥作用，靶向其可提供一种选择性策略来破坏细菌的生存，而不会对宿主细胞产生脱靶效应。这可能导致新型抗菌药物的出现，这些药物可扰乱细菌的核苷酸稳态，并可能规避常见的耐药机制。

IBEC细菌感染：抗菌疗法研究组首席研究员Eduard Torrents表示：“靶向这样一个中心调控枢纽可以削弱致病菌，或帮助恢复其对现有抗生素的敏感性，代表了对抗日益增长的抗菌素耐药性的一个有前景的途径。”

在另一项研究中，金黄色葡萄球菌分解代谢物控制蛋白A（CcpA）被作为药物靶点进行研究。CcpA是一种全局转录因子，集中调节代谢和毒力。此前设计抑制剂的努力因其封闭的晶体构象和缺乏明确的配体结合空腔而受阻。研究人员利用一组共结晶转录因子作为结构模板，采用了一种结构引导的对齐策略。该方法在Sa-CcpA中识别出一个假定的配体结合位点，而传统的空腔检测方法未能预测到该位点。系统发育分析显示，该预测空腔内的残基在芽孢杆菌目中的一部分致病菌种中保守，表明这是一个进化上保守且功能相关的区域。多个分子动力学模拟和两种已知Sa-CcpA抑制剂的对接进一步支持了该位点的稳定性。这种结构引导的对齐方法可能为未来针对转录调控因子的理性抑制剂设计提供支持。