De nouvelles perspectives structurales sur les régulateurs bactériens ouvrent la voie au développement d'antimicrobiens

Deux études distinctes ont révélé de nouveaux détails structuraux sur les régulateurs transcriptionnels bactériens, mettant en lumière des cibles potentielles pour de nouveaux médicaments antimicrobiens. L'une a identifié un site de liaison de ligand jusqu'alors inconnu dans CcpA de Staphylococcus aureus, tandis que l'autre a élucidé le mécanisme de régulation de NrdR chez Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa.

Les ribonucléotide réductases (RNR) sont des enzymes fondamentales qui convertissent les ribonucléotides en désoxyribonucléotides (dNTP), les éléments constitutifs de la synthèse de l'ADN. Chez les bactéries, le contrôle de la RNR est orchestré par NrdR, un régulateur transcriptionnel absent chez les eucaryotes, ce qui en fait une cible particulièrement sélective pour les stratégies antimicrobiennes. Une équipe internationale multidisciplinaire de l'Institut de bioingénierie de Catalogne (IBEC) et de l'Institut de biologie moléculaire de Barcelone (IBMB-CSIC) a élucidé les bases structurales et mécanistiques de la fonction de NrdR. NrdR détecte les concentrations cellulaires d'ATP et de dATP et subit des réarrangements structuraux dépendants des nucléotides, lui permettant de basculer entre des états compétents pour la liaison à l'ADN et des états répresseurs. En cristallisant la protéine NrdR d'E. coli et en résolvant sa configuration tridimensionnelle, les chercheurs ont fourni un instantané moléculaire de ce régulateur oligomérique. Des techniques complémentaires, notamment la diffusion de la lumière multi-angle et la microscopie à force atomique, ont corroboré ses états d'assemblage dynamiques. Des essais fonctionnels avec des mutations ponctuelles perturbant les interfaces protéine-protéine clés, des tests de mobilité électrophorétique et des expériences de transcription in vitro ont confirmé que la liaison de l'ATP et du dATP est un déclencheur critique pour les transitions structurales. Étant donné que NrdR opère exclusivement chez les bactéries, le cibler offre une stratégie sélective pour perturber la survie bactérienne sans effets hors cible sur les cellules hôtes. Cela pourrait conduire à de nouveaux agents antimicrobiens qui subvertissent l'homéostasie des nucléotides bactériens et pourraient contourner les mécanismes de résistance courants.

Eduard Torrents, chercheur principal du groupe Infections bactériennes : Thérapies antimicrobiennes de l'IBEC, a déclaré : « Cibler un tel centre de régulation central pourrait affaiblir les bactéries pathogènes ou aider à restaurer leur sensibilité aux antibiotiques existants, représentant une voie prometteuse pour contrer la résistance croissante aux antimicrobiens. »

Dans une autre étude, la protéine de contrôle du catabolite A (CcpA) de Staphylococcus aureus, un facteur de transcription global qui régule centralement le métabolisme et la virulence, a été étudiée en tant que cible médicamenteuse. Les efforts antérieurs pour concevoir des inhibiteurs ont été entravés par sa conformation cristallographique fermée et l'absence de cavités de liaison de ligand bien définies. Les chercheurs ont appliqué une stratégie d'alignement guidée par la structure en utilisant un ensemble sélectionné de facteurs de transcription co-cristallisés comme modèles structuraux. Cette méthodologie a identifié un site de liaison de ligand putatif dans Sa-CcpA qui n'avait pas été prédit par les méthodes conventionnelles de détection de cavités. L'analyse phylogénétique a montré que les résidus de cette cavité prédite sont conservés dans un sous-ensemble d'espèces pathogènes de l'ordre des Bacillales, suggérant une région évolutivement contrainte et fonctionnellement pertinente. De multiples simulations de dynamique moléculaire et l'amarrage de deux inhibiteurs connus de Sa-CcpA ont en outre soutenu la stabilité du site. Cette approche d'alignement informée par la structure pourrait soutenir la future conception rationnelle d'inhibiteurs ciblant les régulateurs transcriptionnels.