運動で誘導される酵素が血液脳関門の完全性を保ち、脳を保護する

UC San Francisco（UCSF）の研究チームは、運動が脳の防御バリアを補強することで認知機能を改善する仕組みを説明し得るメカニズムを発見した。研究成果は学術誌Cellに掲載された。

加齢に伴い、血液脳関門と呼ばれる血管ネットワークは漏れやすくなり、有害な化合物が脳内へ入り込むようになる。これにより炎症が生じ、認知機能低下と関連し、Alzheimer's diseaseのような疾患でも見られる。

6年前、研究チームは、マウスが運動すると肝臓で産生する脳の若返りに関わる酵素GPLD1を同定した。しかし、GPLD1は脳内に入れないため、どのように作用するのか理解できていなかった。

今回の新研究は、その疑問に答えた。研究者らは、GPLD1がTNAPと呼ばれる別のタンパク質を介して働いていることを突き止めた。マウスは加齢により、血液脳関門を形成する細胞にTNAPが蓄積し、これが関門の漏れを引き起こす。しかしマウスが運動すると、肝臓でGPLD1が産生される。GPLD1は脳を取り囲む血管へ移動し、細胞からTNAPを切り落とす。

GPLD1が脳にどのように作用するのか理解するため、研究チームはその主な役割—細胞表面から特定のタンパク質を切断すること—に着目した。次に、酵素によって切断され得るタンパク質が表面に存在する組織を探索した。加齢に伴い、こうしたタンパク質がより多く蓄積する組織があるはずだと推測した。

血液脳関門を構成する細胞が際立っていた。これらの細胞表面には複数のGPLD1標的が点在していたが、研究者らが各標的を試験管内でGPLD1に曝露したところ、切断されたのはTNAPだけだった。

血液脳関門でTNAPが多くなるように改変された若齢マウスは、老齢であるかのように認知能力を失った。

研究者らが遺伝子工学ツールを用いて、2歳のマウス（ヒトの70歳に相当）でTNAP量を減らすと、血液脳関門の漏れは少なくなり、脳の炎症も低下した。さらに、記憶テストの成績も改善した。

「マウスにとっての晩年にこの仕組みに介入できましたが、それでも効果がありました」と、同研究室の博士研究員で本研究の共同筆頭著者は述べた。

TNAPのようなタンパク質を切り落とす薬剤を見つけることは、加齢で劣化した後であっても血液脳関門を若返らせる新たな方法になり得る。

「この発見は、脳が加齢とともにどのように機能低下するのかを理解するうえで、身体がいかに重要であるかを示しています」と、論文の上席著者でありUCSF Bakar Aging Research Instituteの副所長は述べた。「私たちは、Alzheimer's researchがこれまで大きく見落としてきた生物学を明らかにしています。脳にほぼ専ら焦点を当てる従来の戦略を超えた、新たな治療の可能性を開くかもしれません。」