運動誘発性酵素が血液脳関門の完全性を維持し脳を保護する

カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）の研究者らは、運動がどのように脳の保護バリアを強化して認知機能を向上させるかを説明するメカニズムを発見した。研究は学術誌『Cell』に掲載された。

加齢に伴い、血液脳関門と呼ばれる血管網は漏れやすくなり、有害な化合物が脳内に入り込むようになる。これが炎症を引き起こし、炎症は認知機能低下と関連しており、アルツハイマー病などの疾患でも見られる。

6年前、研究チームは、マウスが運動すると肝臓で産生される脳を若返らせる酵素GPLD1を特定した。しかし、GPLD1は脳に入ることができないため、その作用機序を理解することはできなかった。

今回の研究はその疑問に答えるものだ。研究者らは、GPLD1がTNAPと呼ばれる別のタンパク質を介して作用することを発見した。マウスが老化すると、血液脳関門を構成する細胞にTNAPが蓄積し、関門が漏れやすくなる。しかし、マウスが運動すると、肝臓がGPLD1を産生する。GPLD1は脳を取り巻く血管に到達し、細胞からTNAPを切り離す。

GPLD1が脳にどのように作用するかを理解するために、研究チームはまず、GPLD1の主な役割、つまり細胞表面から特定のタンパク質を切り離す働きに着目した。次に、酵素によって切断され得るタンパク質を表面に持つ組織を探索した。そして、一部の組織では加齢とともにこうしたタンパク質がより多く蓄積するのではないかと推測した。

血液脳関門を構成する細胞が特に注目された。その表面にはGPLD1の標的となるタンパク質がいくつか存在していたが、試験管内で各標的をGPLD1に曝露したところ、実際に切断されたのはTNAPだけだった。

血液脳関門にTNAPを多く持つように遺伝子操作された若いマウスは、老齢マウスのように認知能力を失った。

研究者らが遺伝子工学的手法を用いて、人間の70歳に相当する2歳のマウスのTNAP量を減らすと、血液脳関門の漏れが減少し、脳の炎症も低下した。さらに、マウスは記憶テストでも良好な成績を示した。

「マウスにとっての晩年にこのメカニズムを利用できたが、それでも効果があった」と、この研究室の博士研究員で本研究の共同筆頭著者は述べている。

TNAPのようなタンパク質を切り離す薬剤を見つけることは、加齢によって劣化した後でも血液脳関門を若返らせる新たな方法になる可能性がある。

「今回の発見は、加齢に伴う脳の衰えを理解する上で身体がどれほど重要であるかを示している」と、論文の上席著者でUCSFバカー老化研究所の副所長は述べた。「私たちはアルツハイマー病研究がほぼ見落としてきた生物学を明らかにしつつある。脳だけにほぼ焦点を当てた従来の戦略を超えた、新たな治療の可能性が開かれるかもしれない」