Enzima inducida por el ejercicio protege el cerebro al mantener la integridad de la barrera hematoencefálica

Investigadores de UC San Francisco han descubierto un mecanismo que podría explicar cómo el ejercicio mejora la cognición al reforzar la barrera protectora del cerebro. La investigación se ha publicado en la revista Cell.

Con la edad, la red de vasos sanguíneos denominada barrera hematoencefálica se vuelve más permeable, lo que permite que compuestos dañinos entren en el cerebro. Esto provoca inflamación, que se asocia con el deterioro cognitivo y se observa en afecciones como la enfermedad de Alzheimer.

Hace seis años, el equipo identificó una enzima rejuvenecedora del cerebro llamada GPLD1 que los ratones producían en el hígado cuando hacían ejercicio. Pero no lograban comprender cómo funcionaba, porque no puede entrar en el cerebro.

El nuevo estudio responde a esa pregunta. Los investigadores descubrieron que GPLD1 actuaba a través de otra proteína llamada TNAP. A medida que los ratones envejecen, las células que forman la barrera hematoencefálica acumulan TNAP, lo que la vuelve más permeable. Pero cuando los ratones hacen ejercicio, su hígado produce GPLD1. Esta viaja a los vasos que rodean el cerebro y recorta TNAP de la superficie de las células.

Para empezar a comprender cómo GPLD1 actúa en el cerebro, el equipo consideró su función principal: cortar determinadas proteínas de la superficie celular. Luego, buscaron tejidos que tuvieran proteínas en su superficie que pudieran ser cortadas por la enzima. Supusieron que algunos tejidos probablemente acumularían más de estas proteínas con la edad.

Las células que componen la barrera hematoencefálica destacaron. Tenían varias dianas de GPLD1 salpicando su superficie, pero cuando los investigadores expusieron cada una de esas dianas a GPLD1 en tubos de ensayo, solo cortó una: TNAP.

Los ratones jóvenes diseñados para tener más TNAP en la barrera hematoencefálica perdieron sus capacidades cognitivas como si fueran viejos.

Cuando los investigadores utilizaron herramientas de ingeniería genética para reducir la cantidad de TNAP en ratones de dos años —equivalentes a 70 años humanos—, su barrera hematoencefálica se volvió menos permeable y disminuyó la inflamación cerebral. Los ratones también tuvieron un mejor desempeño en pruebas de memoria.

"Pudimos aprovechar este mecanismo en una etapa tardía de la vida, en el caso de los ratones, y aun así funcionó", dijo un investigador posdoctoral del laboratorio y co-primer autor del estudio.

Encontrar fármacos capaces de recortar proteínas como TNAP podría ser una nueva forma de rejuvenecer la barrera hematoencefálica, incluso después de que se haya degradado con la edad.

"Este descubrimiento demuestra lo relevante que es el cuerpo para entender cómo el cerebro declina con la edad", afirmó el autor principal del artículo, subdirector del UCSF Bakar Aging Research Institute. "Estamos desentrañando una biología que la investigación sobre el Alzheimer ha pasado por alto en gran medida. Podría abrir nuevas posibilidades terapéuticas más allá de las estrategias tradicionales que se centran casi exclusivamente en el cerebro."