脂質ナノ粒子による遺伝子編集、実験室試験でCFTR機能を正常の最大100%まで回復
脂質ナノ粒子を用いた遺伝子編集法が、ヒト気道細胞に正常なCFTR遺伝子の完全長コピーを導入し、実験室試験で正常CFTR機能の88%〜100%を回復した。非ウイルス性のこの戦略は、変異の種類を問わず嚢胞性線維症に対応する治療法として期待されている。
研究者らは、非ウイルス性遺伝子編集戦略を用いて、脂質ナノ粒子でCFTR遺伝子の完全で正常なコピーをヒト気道細胞に挿入する、嚢胞性線維症に対する治療法を開発した。実験室試験では、この治療により約3%〜4%の細胞に正常なCFTR遺伝子が挿入され、細胞集団全体で**正常なCFTRチャネル機能の88%〜100%**が回復した。
Advanced Functional Materialsに掲載されたこの研究は、脂質ナノ粒子が遺伝子編集機構の3つの構成要素を運搬できるよう設計可能であることを示した。その3要素とは、DNAを正確な位置で切断するCRISPR、正しいゲノム部位を標的とするガイド分子、そして完全に機能するCFTR遺伝子のコピーをコードしたDNAテンプレートである。研究者らによれば、それらすべてを単一の粒子に搭載すること、特にCFTRのように大きな遺伝子でそれを実証することは、これまで示されていなかった。
研究者らは、このシステムを、既存薬に反応しない重症の嚢胞性線維症変異を持つ実験室培養ヒト気道細胞で検証した。置換用のCFTR遺伝子は、細胞内に入った後のタンパク質産生を最大化するよう設計されており、その結果、修正された細胞数が少なくても大きな効果をもたらせるようにした。
嚢胞性線維症はCFTR遺伝子の変異によって引き起こされる。この遺伝子は、気道細胞表面で塩化物イオンと水の移動を助けるチャネルをコードしている。CFTRモジュレーターは多くの嚢胞性線維症患者の治療を大きく変えたが、約10%の患者ではCFTRタンパク質がほとんど、あるいはまったく産生されず、これらの薬剤が作用する標的そのものが存在しない。
嚢胞性線維症に関連する変異は1,700超存在するため、研究チームは変異の種類を問わない普遍的な遺伝子治療の開発を目指した。治療用遺伝子をゲノムに直接挿入することで、この戦略は追加投与を必要とせず、細胞が時間の経過とともに機能するCFTRタンパク質を産生し続けられる可能性がある。
研究者らは、次の課題は、肺の保護層の深部に位置し、肺組織を継続的に再生・修復する気道幹細胞へ治療を届けることだと述べた。また、嚢胞性線維症の特徴である気道内の粘稠な粘液も、これらの細胞に到達するうえでの別の障害だと指摘した。