L’édition génique par nanoparticules lipidiques a restauré jusqu’à 100 % de la fonction CFTR normale lors de tests en laboratoire
Une approche d’édition génique par nanoparticules lipidiques a inséré un gène CFTR sain complet dans des cellules humaines des voies aériennes et a restauré de 88 % à 100 % de la fonction CFTR normale lors de tests en laboratoire. Cette stratégie non virale vise à offrir une voie thérapeutique indépendante de la mutation pour la mucoviscidose.
Des chercheurs ont mis au point une stratégie d’édition génique non virale contre la mucoviscidose qui utilise des nanoparticules lipidiques pour insérer une copie complète et saine du gène CFTR dans des cellules des voies aériennes humaines. Lors de tests en laboratoire, le traitement a inséré un gène CFTR sain dans environ 3 % à 4 % des cellules et a restauré entre 88 % et 100 % de la fonction normale du canal CFTR à l’échelle de la population cellulaire.
L’étude, publiée dans Advanced Functional Materials, a montré que les nanoparticules lipidiques peuvent être conçues pour transporter trois composants de la machinerie d’édition génique : CRISPR pour couper l’ADN à un emplacement précis, des molécules guides pour cibler le bon site génomique, et un modèle d’ADN codant une copie complète et fonctionnelle du gène CFTR. Les chercheurs ont indiqué qu’il n’avait jamais été démontré auparavant qu’il était possible de faire entrer tout cela dans une seule particule, en particulier pour un gène aussi grand que CFTR.
Les chercheurs ont testé le système sur des cellules humaines des voies aériennes cultivées en laboratoire et porteuses d’une mutation sévère de la mucoviscidose qui ne répond pas aux médicaments existants. Le gène CFTR de remplacement a été conçu pour maximiser la production de protéine une fois entré dans la cellule, permettant ainsi à un faible nombre de cellules corrigées d’avoir un effet disproportionné.
La mucoviscidose est causée par des mutations du gène CFTR, qui code un canal aidant au transport du chlorure et de l’eau à la surface des cellules des voies aériennes. Bien que les modulateurs de CFTR aient transformé la prise en charge de nombreuses personnes atteintes de mucoviscidose, environ 10 % des patients produisent peu, voire pas du tout, de protéine CFTR, ce qui ne laisse aucune cible d’action à ces médicaments.
Comme plus de 1 700 mutations sont associées à la mucoviscidose, l’équipe visait à développer une thérapie génique universelle, indépendante de la mutation. En insérant directement un gène thérapeutique dans le génome, cette stratégie pourrait permettre aux cellules de continuer à produire une protéine CFTR fonctionnelle au fil du temps, sans nécessiter de nouvelle administration.
Les chercheurs ont indiqué que le prochain défi consiste à administrer la thérapie aux cellules souches des voies aériennes situées profondément dans le revêtement protecteur du poumon, qui assurent en permanence le renouvellement et la réparation du tissu pulmonaire. Ils ont également identifié le mucus épais dans les voies aériennes, caractéristique de la mucoviscidose, comme un autre obstacle pour atteindre ces cellules.